Współistnienie zespołu twardzino podobnego i samoistnego włóknienia szpiku.
OPISY PRZYPADKOW
WPROWADZENIE
Twardzina uk.adowa (systemic sclerosis . SSc) charakteryzuje si. zaburzeniami immunologicznymi, uszkodzeniem naczy. oraz nadprodukcj. macierzy zewn.trzkomorkowej przez pobudzone fibroblasty. Jest to zwi.zane ze z.o.onymi interakcjami mi.dzy komorkami .rodb.onka, limfocytami i makrofagami, zachodz.cymi poprzez szereg mediatorow . cytokin, chemokin i czynnikow wzrostowych wydzielanych przez komorki zapalne
i mezenchymalne, ktore odgrywaj. istotn. rol. w procesie w.oknienia. Postuluje si., .e reakcje immunologiczne, ktore bior. udzia. w patogenezie SSc, mog. sprzyja. rozwojowi choroby nowotworowej. Niektore zwi.zane z patogenez. SSc cytokiny
wywieraj.ce efekt profibrotyczny, takie jak transformuj.cy czynnik wzrostu Ŕ (transforming growth factor Ŕ . TGFŔ), pojawiaj. si. w du.ych st..eniach w nowotworach (np. piersi, jajnika czy nerki) [1]. Cz.sto.. wyst.powania nowotworow w przebiegu twardziny ocenia si. na 3.7% [2], a w niektorych badaniach nawet na 11,4% [3] i jest ona 2,1 razy wi.ksza, ni. w ogolnej populacji (ryzyko wzgl.dne [standardised incidence
ratio . SIR]), za. w przypadku raka p.uca . nawet 16,5 razy
Wspo.istnienie zespo.u twardzinopodobnego i samoistnego w.oknienia szpiku u 54-letniej pacjentki
Opis przypadku
Izabela Domys.awska1, Mariusz Cio.kiewicz1, Otylia Kowal-Bielecka1, Andrzej Lewszuk2,
Piotr Adrian Klimiuk1, Stanis.aw Sierakowski1
1 Klinika Reumatologii i Chorob Wewn.trznych, Akademia Medyczna, Bia.ystok
2 Zak.ad Radiologii, Akademia Medyczna, Bia.ystok
Streszczenie: Twardzina uk.adowa (systemic sclerosis . SSc) charakteryzuje si. zaburzeniami immunologicznymi, uszkodzeniem naczy. oraz nadprodukcj. macierzy zewn.trzkomorkowej przez pobudzone fibroblasty. Postuluje si., .e reakcje immunologiczne, ktore bior. udzia. wpatogenezie SSc, mog. sprzyja. rozwojowi choroby nowotworowej. Wspo.istnienie tej jednostki chorobowej z procesami nowotworowymi jest stosunkowo cz.ste.
W naszej pracy opisujemy przypadek 54-letniej pacjentki z zespo.em twardzinopodobnym, ktory o wiele lat wyprzedzi. ujawnienie si. samoistnego w.oknienia szpiku. Poprzez wielokrotne powtarzanie bada. diagnostycznych uda.o nam si. rozpozna. t. chorob. we wczesnym stadium rozwoju, co umo.liwi.o skuteczn. terapi. i remisj. choroby krwi oraz zatrzymanie zmian skornych i w.oknienia p.uc.
Adres do korespondencji:
lek. Izabela Domys.awska, Klinika Reumatologii i Chorob Wewn.trznych, Akademia
OPISY PRZYPADKOW
Ryc. Tomografia koputerowa wysokiej rozdzielczo.ci. Linijne i drobnoguzkowe zag.szczenia w polach dolnych obu p.uc z cechami
choroby .rodmi..szowej p.uc u pacjentki wi.ksza. Wzgl.dne ryzyko nowotworow uk.adu hematopoetycznego (SIR) oceniono na 2,3 razy wi.ksze ni. w populacji ogolnej [4].
Najcz.stsze typy nowotworow z.o.liwych wyst.puj.ce w powi.zaniu z twardzin. uk.adow. to rak p.uc, rak piersi oraz nowotwory uk.adu krwiotworczego i ch.onnego. Zaawansowany wiek chorego w momencie diagnozy SSc jest znacz.cym czynnikiem ryzyka rozwoju raka [5]. Uwa.a si., .e leki
immunosupresyjne stosowane w SSc (np. cyklofosfamid) mog. wywo.ywa. nowotwory [6]. Z drugiej strony leki stosowane
w leczeniu chorob nowotworowych, jak docetaksel [7], paklitaksel [8], bleomycyna [9] i inne, mog. wywo.ywa. zespo.y twardzinopodobne, zwi.zane prawdopodobnie z miejscowym nadmiernym gromadzeniem metabolitow w tkance podskornej.
Donoszono o wspo.istnieniu SSc z przewlek.. bia.aczk. mielomonocytarn., chorob. Waldestroma, ch.oniakiem Burkitta, ch.oniakiem immunocytowym, a tak.e ostr. i przewlek.. bia.aczk. szpikow. [10].
Samoistne w.oknienie szpiku jest zespo.em mieloproliferacyjnym, w przebiegu ktorego obserwowany jest rozrost klonu macierzystych nowotworowych komorek hematopoetycznych, nadmierna synteza interleukiny 8 oraz zwi.kszona liczba nieprawid.owych megakariocytow, ktore produkuj. mi.dzy innymiTGFŔ.
W naszej pracy opisujemy przypadek 54-letniej pacjentki z zespo.em twardzinopodobnym, ktory o wiele lat wyprzedzi.ujawnienie si. samoistnego w.oknienia szpiku.
OPIS PRZYPADKU
54-letnia pacjentka zosta.a po raz pierwszy przyj.ta do Kliniki Reumatologii w 1995 roku, w wieku 44 lat, ze skargami na bol i obrz.k stawow skokowych, stwardnienia skory w obr.bie przedramion i podudzi oraz z obecnym objawem Raynauda.
W badaniu fizykalnym stwierdzono wowczas dyskretny rumie. na twarzy, stwardnienie skory przedramion oraz podudzi, zmiany rumieniowato-grudkowe na skorze przedramion, obrz.ki stawow skokowych i kolanowych, pojedyncze trzeszczenia u podstawy p.uc, powi.kszon., o jednolitej spoisto.ci w.trob. oraz zwi.kszone warto.ci ci.nienia t.tniczego krwi.
Badania laboratoryjne wykaza.y anemi. normocytarn. i leukocytoz. (15 600/Ęl) przy prawid.owym obrazie rozmazu krwi.St..enia bia.ek ostrej fazy oraz OB by.y prawid.owe. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzono nieznacznie wzmo.ony rysunek pod.cieliska, w zwi.zku z czym wykonano badania czynno.ciowe oraz tomografi. komputerow. wysokiej rozdzielczo.ci (ryc.) i bronchoskopi. p.uc z p.ukaniem oskrzelikowo-
p.cherzykowym, ktore ujawni.y obecno.. .rodmi..szowej choroby p.uc z limfocytarnym zapaleniem p.cherzykow p.ucnych. Wykonana diagnostyka hepatomegalii wskazywa.a na prawdopodobne autoimmunologiczne zapalenie w.troby (obraz USG oraz obraz tomograficzny w.troby, zwi.kszona
aktywno.. aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej oraz fosfatazy zasadowej, przeciwcia.a przeciwko mi..niom g.adkim w mianie 1:40). Wykluczono wirusowe i bakteryjne zaka.enie w.troby (ujemne badania w kierunku przeciwcia. przeciwko wirusowi zapalenia w.troby typu B i C oraz
na obecno.. antygenu wirusowego . HbsAg, ujemne badania w kierunku zaka.enia wirusem cytomegalii i mononukleozy zaka.nej oraz leptospirozy). Jednocze.nie badania przeciwcia. przeciwj.drowych (antinuclear antibodies . ANA) wykazywa.y niespecyficzny obraz: ANA o typie .wiecenia plamistym w mianie 1:320, ujemne przeciwcia.a antycentromerowe (anticentromere antibodies . ACA) i przeciwko topoizomerazie 1 (anty- Scl-70). Badania radiologiczne uk.adu kostno-stawowego oraz densytometria wykaza.y obecno.. uogolnionej osteoporozy (warto.. szczytowej masy kostnej w szyjce ko.ci udowej wynosi.a .3,13 odchylenia standardowe). Ustalone rozpoznanie:
.Alveolitis. Hepatitis autoimmunologica. Dermatitis. Osteoporosish uwzgl.dnia.o wielozespo.owy charakter schorzenia, bez identyfikacji konkretnej uk.adowej choroby tkanki ..cznej.
W ci.gu kolejnych 5 lat pacjentka by.a wielokrotnie hospitalizowana w Klinice Reumatologii. Ze wzgl.du na utrzymuj.c. si. leukocytoz. (18.19 tys./Ęl) u pacjentki przeprowadzono diagnostyk. w kierunku chorob nowotworowych (w tym: badania tomograficzne klatki piersiowej i jamy brzusznej, endoskopi. przewodu pokarmowego, oznaczenie st..e. laboratoryjnych wska.nikow nowotworowych), kilkukrotnie
wykonywano biopsje szpiku, szczego.owo monitorowano stan uk.adu oddechowego i kr..enie, zwracano uwag. na mo.liwo.. wspo.towarzysz.cej infekcji. Z uwagi na narastaj.ce nadci.nienie w t.tnicy p.ucnej, post.puj.ce w.oknienie mi..szu p.uc oraz narastanie cech niewydolno.ci w.troby w..czono leczenie kortykosteroidami (w dawce .10 mg z okresow. terapi. pulsami Solu-Medrolu) oraz immunosupresj. (Azatiopryna1 ~ 100 mg).
We wrze.niu 2000 roku pacjentk. hospitalizowano z powodu powi.kszenia w.troby, do ktorego do..czy.y si. cechy Wspo.istnienie zespo.u twardzinopodobnego i samoistnego w.oknienia szpiku... 3 splenomegalii. W badaniu przedmiotowym stwierdzono ponadto nasilenie zmian skornych oraz obecno.. licznych teleagniektazjii na skorze twarzy i policzkow. Badania laboratoryjne wykaza.y wzrost st..enia fosfatazy zasadowej, leukocytoz. (16 tys./Ęl) przy prawid.owym obrazie rozmazu krwi obwodowej, zwi.kszone st..enie D-dimerow oraz fibrynogenu. Nie stwierdzono obecno.ci przeciwcia. antyfosfolipidowych. W badaniu USG jamy brzusznej wykazano zakrzepic. .y.y wrotnej.
Do terapii w..czono leki przeciwkrzepliwe.
W kwietniu 2001 roku w wykonanym ambulatoryjnie rozmazie krwi pojawi.y si. komorki blastyczne. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: narastaj.c. leukocytoz. (17.19 tys./Ęl), obecno.. wszystkich form rozwojowych szeregu granulocytarnego w rozmazie krwi, niedokrwisto.. z obecno.ci. erytrocytow w kszta.cie spadaj.cej kropli, pojedyncze schistocyty, zwi.kszone st..enie fosfatazy zasadowej, wyd.u.ony czas cz..ciowej tromboplastyny po aktywacji i zwi.kszone st..enie D-dimerow. Badanie szpiku wykaza.o zahamowanie dojrzewania erytrocytow na szczeblu erytroblasta, odsetki mieloblastow i promielocytow w gornej granicy normy. Wykonana trepanobiopsja . ze zmniejszon. liczb. komorek szpiku, skupiskami megakarioblastow i megakariocytow, z towarzysz.cym nieregularnym rozrostem pod.cieliska, z obecno.ci. w.okien kolagenowych, a tak.e ze sklerotyzacj. beleczek kostnych . ostatecznie potwierdzi.a podejrzenie samoistnego w.oknienia szpiku. Pacjentka by.a leczona azotipryn., hydroksymocznikiem i prednizonem w adekwatnych dawkach.
W grudniu 2004 roku u pacjentki wyst.pi. ostry udar mozgowy. W tomografii komputerowej g.owy wykazano krwawienie podpaj.cznowkowe. Przez wiele tygodni chora pozostawa.a nieprzytomna; utrzymywa.o si. wysokie ci.nienie t.tnicze krwi przy prawid.owych parametrach wydolno.ci
nerek i prawid.owym obrazie dopplerowskim nerek. W terapii zwi.kszono dawki lekow blokuj.cych enzym konwertuj.cy, utrzymano leczenie cytostatyczne oraz leczenie poprawiaj.ce kr..enie w o.rodkowym uk.adzie nerwowym.
W chwili obecnej w obrazie klinicznym dominuj. zmiany z zakresu centralnego uk.adu nerwowego: objawy nieznacznego niedow.adu ko.czyn gornych, zaburzenia czucia, objawy zespo.u urojeniowego i zespo.u psychoorganicznego. W badaniu kontrolnym rezonansu magnetycznego wykazano cechy przewlek.ych zmian niedokrwiennych w strukturach kory oraz podkorowe ogniska niedokrwienne. Nie stwierdzamy obecnie cech zaostrzenia schorzenia hematologicznego, parametry hematologiczne oraz w.trobowe pozostaj. w normie. Nie obserwujemy nasilania si. zmian skornych i progresji zmian w tkance p.ucnej. Pacjentka pozostaje pod opiek. Specjalistycznych Poradni, w tym: Reumatologicznej, Hematologicznej, Zdrowia
Psychicznego oraz Neurologicznej.
OMOWIENIE
Twardzina uk.adowa i zespo.y twardzinopodobne mog. by. wywo.ane przez szereg czynnikow, takich jak: tryptofan, py. krzemowy, w.glowodory aromatyczne, rozpuszczalniki, alifatyczne chlorowane w.glowodory, chlorek winylu, trichloroetylen, .ywice epoksydowe, karbidopa, pentazocyna, kokaina, fenfluramina czy D-penicylamina. Niektore substancje, jak na przyk.ad organiczne rozpuszczalniki, mog. stanowi. wspolny czynnik ryzyka dla wyst.pienia choroby nowotworowej i SSc. Szczegoln. role przypisuje si. implantom silikonowym . wykazano zwi.kszone ryzyko wzgl.dne wyst.pien SSc w populacji kobiet poddanych zabiegowi implantacji silikonu do piersi [11,12]. U opisywanej przez nas chorej nie stwierdzili.my ekspozycji na .aden z wy.ej wymienionych czynnikow chemicznych czy fizycznych . pacjentka, z zawodu
rolniczka, nie mia.a w ci.gu swojego .ycia kontaktu z tymi substancjami.
W opisywanym przypadku obserwowali.my zaj.cie narz.dow wewn.trznych typowe dla SSc . zaj.cie p.uc z chorob. .rodmi..szow. i rozwojem nadci.nienia p.ucnego, zaj.cie centralnego uk.adu nerwowego. Nie stwierdzali.my zmian w przewodzie pokarmowym. Pozosta.e manifestacje narz.dowe mia.y niespecyficzny dla SSc przebieg (nadci.nienie t.tnicze, zakrzepica .ylna, hepatomegalia). Jednocze.nie od samego pocz.tku choroby nie stwierdzali.my obecno.ci swoistych dla twardziny przeciwcia. przeciwj.drowych. Powy.sze objawy nakazywa.y ostro.ne podej.cie do rozpoznania choroby i zmusza.y do ci.gle powtarzanej diagnostyki ro.nicowej.
Higuchi i wsp. [13] stwierdzili, .e statystycznie istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworu w SSc by.a obecno.. ACA, za. OB, dehydrogenaza mleczanowa, st..enie Á-globuliny, ANA czy obecno.. anty-SCl-70 nie by.o zwi.zane z ryzykiem raka. St.d przes.anka, .e powinno si. monitorowa.
pacjentow z ACA w kierunku obecno.ci procesu nowotworowego.
Z kolei doniesienia Derka wykaza.y brak ro.nic w profilu przeciwcia. u pacjentow z SSc z rakiem i bez raka [14].
Wydaje si., .e powy.sze badania nale.y traktowa. jedynie jako pomocnicze wskazowki diagnostyczne, gdy. dynamika zmian oraz obraz kliniczny i laboratoryjny SSc jest niezwykle zro.nicowany.
W patogenezie zmian nowotworowych i chorych z twardzin. uk.adow. postuluje si., .e przeciwcia.a anty-Scl-70 (obecne u 10.15% pacjentow z SSc), skierowane przeciw zwi.zanej z napraw. DNA topoizomerazie 1, mog. zaburza. napraw. uszkodze. DNA i w rezultacie powodowa. karcynogenez..
Z kolei ACA (obecne u 80% chorych na ograniczon. posta. twardziny uk.adowej) mog. by. zwi.zane z uszkodzeniem chromosomow i przemian. z.o.liw.. Analogicznie selektyna E, ktora ulega zwi.kszonej ekspresji w SSc [15] poprzez oddzia.ywanie na komorki .rodb.onka, mo.e wspomaga. inwazj. guza w mechanizmie pobudzenia angiogenezy; ponadto komorki nowotworowe mog. wykazywa. ekspresj. liganda dla selektyny E i przytwierdza. si. do komorek endotelium, co u.atwia tworzenie przerzutow. Twardzina uk.adowa mo.e przez to stanowi. podatny grunt dla rozprzestrzeniania nowotworu.
Zmiany o typie pseudotwardziny (pseudoscleroderma) jako objaw paraneoplastyczny, mog. by. z kolei zwi.zane z czynnikami wydzielanymi przez nowotwor. Wykazano zwi.kszon.
ekspresj. czynnika wzrostowego tkanki ..cznej i kolagenu
typu I, nie stwierdzono za. jej zwi.kszenia w przypadku
TGFŔ.
4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWN.TRZNEJ 2007; 117 (8)
OPISY PRZYPADKOW
Pacjenci z SSc mog. mie. uszkodzony genom, zwi.kszon. cz.sto.. p.kni.. chromosomow, delecji i centrycznych fragmentow oraz zwi.kszon. liczb. przypadkowych powtorze..
Genom jest bardziej kruchy ni. u osob zdrowych i dodatkowo uszkodzony przez leki immunosupresyjne, co mo.e sprzyja. karcynogenezie.
Niektore cytokiny z efektem profibrotycznym, zwi.zane z patogenez. SSc (jak TGFŔ), wyst.puj. w du.ych st..eniach w niektorych nowotworach (piersi, jajnika czy nerki) [1].
Prawdopodobie.stwo, .e te zmiany immunologiczne mog. by. przyczyn. zwi.kszonej cz.sto.ci wyst.powania nowotworow z.o.liwych w powi.zaniu z SSc, jest dyskusyjne. Niektorzy autorzy uwa.aj., i. rola tego czynnika ma pierwszorz.dne znaczenie w nasilaniu w.oknienia, a tak.e niekontrolowanego rozwoju fibroblastow [16].
W opisywanym przypadku objawy kliniczne zespo.u twardzinopodobnego o oko.o 8 lat wyprzedzi.y objawy samoistnego w.oknienia szpiku. W ci.gu tego okresu obserwowali.my leukocytoz. bez obecno.ci komorek typowych w rozmazach krwi obwodowej i w mielogramie. Trepanobiopsja, przy wyst.pieniu innych charakterystycznych objawow (splenomegalia, niedojrza.e komorki linii neutrofilopoetyczne, obecno.. erytroblastow i komorek w kszta.cie .ez), umo.liwi.a ustalenie rozpoznania . nie wykonywano bada. cytogenetycznych. Efektywna terapia choroby krwi doprowadzi.a do zatrzymania post.pu zmian skornych i w.oknienia p.uc.
W wielu przypadkach konieczne jest ro.nicowanie, czy mamy do czynienia z idiopatyczn. SSc, czy z objawem paraneoplastycznym.
Cechy przemawiaj.ce za paraneoplazj. to: wywiad nowotworowy, rownie. w rodzinie, ekspozycja na karcynogeny,wyst.pienie choroby w po.niejszym wieku (po 45. roku .ycia), objawy ogolne (gor.czka, os.abienie, utrata wagi cia.a), .cis.y zwi.zek czasowy mi.dzy objawami paraneoplatycznymi
a wykryciem raka, s.aba odpowied. na konwencjonalne leczenie, poprawa objawowa po leczeniu onkologicznym oraz ponowne wyst.pienie objawow przy wznowie raka. Twardzinopodobne zmiany skorne wyst.puj. szczegolnie cz.sto przy raku .o..dka, piersi i p.uc, czerniaku oraz szpiczaku.
Nale.y bacznie obserwowa. wszystkie objawy kliniczne i laboratoryjne oraz weryfikowa. rozpoznanie uk.adowej choroby tkanki ..cznej w aspekcie procesu nowotworowego.
PI.MIENNICTWO
1. Kong FM, Anscher MS, Murase T, et al. Elevated plasma transforming growth factor-
beta 1 levels in breast cancer patients decrease after surgical removal of the
tumor. Ann Surg. 1995; 222: 155-161.
2. Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in systemic sclerosis. Arthritis Rheum.
1993; 36: 460-468.
3. Kyndt X, Hebbar M, Queyrel V, et al. Sclerodermie systemique et cancer. Recherche
de facteur predictifs de cancer chez 123 patients sclerodermiques. Rev Med
Interne. 1997; 18: 528-533.
4. Pearson JE, Silman AJ. Risk of cancer in patients with scleroderma. Ann Rheum
Dis. 2003; 62: 697-699.
5. Benedek TG. Neoplastic associations of rheumatic diseases and rheumatic manifestations
of cancer. Clin Geriatr Med. 1988; 4: 333-355.
6. DfCruz D. Autoimmune diseases associated with drugs, chemicals and environmental
factors. Toxicology Letters. 2000; 112: 421-429.
7. Hassett G, Harnett P, Manoilos G. Scleroderma in association with the use of docetaxel
(taxotere for breast cancer). Clin Exp Rheumatol. 2001; 19: 197-204.
8. De Angelis L, Bugatti R, Cerioni A, et al. Diffuse scleroderma occurring after the use
of paclitaxel for ovarian cancer. Clin Rheumatol. 2003; 22: 49-54.
9. Kerr LD, Spiera H. Scleroderma in association with the use of bleomycin; a report of
3 cases. J Rheumatol. 1992; 19: 294-297.
10. Bielefeld P. Sclerodermie systemique et cancers: 21 observation et revue de la literature.
Rev Med Interne. 1996; 17: 810-813.
11. Silver RM, Heyes MP, Maize J, et al. Scleroderma, fascitis and eosinophila associated
with the ingestion of tryptophan. N Engl J Med.1990; 322: 874-877.
12. Brinton LA, Buckley LM, Dvorkina O, et al. Risk of connective tissue disorders
among breast implant patients. Am J Epidemiol. 2004; 160: 619-625.
13. Higuchi M, Horiuchi T, Ischibashi N, et al. Anticentromere antibody as a risk factor
for cancer in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2000; 19: 123-127.
14. Derk CT. Autoantibodies in patients with systemic sclerosis and cancer: a casecontrol
study. J Rheumatol. 2003; 30: 1994-1998.
15. Hebbar A, Lassale P, Janin A, et al. E-selectin expression in salivary endothelial
cells and sera of patients with systemic sclerosis. Role of resident mast cell-derived
tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum. 1995; 38: 406-411.
16. Niemczyk M, Foroncewicz B, Mucha K. Rola TGF beta. Pol Arch Med Wewn. 2005;
113:401-414.