Nowe leki W TU

[Anna]

Może ktoś zechce poczytać.

Przegląd Reumatologiczny 4/2006

Twardzina układowa - Przełom w rokowaniu i leczeniu

Autor: Prof. dr hab. med. Stanisław Sierakowski - Kierownik Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych
AM w Białymstoku



Twardzina układowa (TU), obok tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia skórno-mięśniowego oraz guzkowego zapalenia naczyń, zaliczana jest do grupy tzw. dużych chorób tkanki łącznej, które w przeszłości były nazywane kolagenozami. Choć przynależność TU do tej grupy chorób nie budzi wątpliwości z uwagi na układowy charakter zajęcia tkanki łącznej, udział w patogenezie zaburzeń układu immunologicznego oraz szerokie spektrum aktywności klinicznej i postępu procesu chorobowego, TU wykazuje szereg cech, których nie posiadają pozostałe choroby z tej grupy (tab. 1). Zwracano także uwagę na znikomą lub żadną skuteczność stosowanych leków. W chwili obecnej wiele jednak wskazuje, że ta ostania cecha odróżniająca TU od pozostałych chorób tkanki łącznej staje się powoli nieaktualna.
Ostatnie lata przynoszą wiele nowych informacji na temat TU, w wyniku czego zmienia się nasz pogląd zarówno na temat natury tej choroby, jak i jej leczenia. Symptomatycznym przykładem jest zmiana definicji TU: to już nie schorzenie charakteryzujące się zwłóknieniem skóry i narządów wewnętrznych, ale choroba cechująca się zaburzeniami morfologii i funkcji naczyń krwionośnych, nieprawidłowościami ze strony układu immunologicznego, postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych prowadzącym do ich niewydolności oraz mniej lub bardziej wyrażonym odczynem zapalnym.
U podstaw obserwowanego w chwili obecnej znacznego postępu w prognozowaniu i leczeniu TU leży, oprócz wprowadzenia nowych leków, lepsze poznanie jej przebiegu klinicznego. Nie ulega wątpliwości, że obie główne formy kliniczne TU różnią się nie tylko rozległością zmian skórnych, ale także szybkością i rozległością zajmowania narządów wewnętrznych, a przez to rokowaniem co do przeżycia. W postaci uogólnionej (łac. sclerodermia generalisata forma diffusa, ang. diffuse systemic sclerosis – dSSc) częściej i szybciej dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc i serca. Przebieg jest cięższy i cechuje się dużą progresją (ryc. 1). Z kolei postać ograniczona (łac. sclerodermia generalisata forma limitans acrosclerosis, ang. limited systemic sclerosis – lSSc) – dawnej nazywana była zespołem CREST, od pierwszych liter objawów klinicznych tworzących ten zespół – ma najczęściej przewlekły, bardzo powolny, jakkolwiek postępujący przebieg (ryc. 2). Początkowo uważano, że w tej postaci TU zmiany narządowe ograniczają się jedynie do przełyku. Obecnie wiadomo, że choć jest to łagodniejsza postać TU, to zmiany ze strony innych narządów także występują. Ponadto częściej niż w postaci uogólnionej występuje tętnicze nadciśnienie płucne tzw. pierwotne, niebędące następstwem zmian w miąższu płucnym, i pierwotna marskość żółciowa wątroby. Także znacznie częściej występują owrzodzenia niedokrwienne palców. Tętnicze nadciśnienie płucne występuje zwykle po wielu latach trwania choroby.

Wczesny okres postaci uogólnionej TU

Szczególnie ważne okazały się obserwacje dowodzące, że o rokowaniu w przypadku postaci uogólnionej TU w zasadniczym stopniu decyduje wczesny okres choroby, określany jako pierwsze trzy lata jej trwania. Można powiedzieć, że okres ten uważany jest za krytyczny dla tej postaci TU, gdyż cechuje się szybkim, a niekiedy nawet gwałtownym rozwojem zmian skórnych, jak i narządowych (ryc. 3). We wczesnym okresie postaci uogólnionej TU notuje się największą śmiertelność, a powstałe w tym czasie zmiany decydują o przebiegu choroby (tab. 2). W późniejszym czasie obserwuje się zmniejszenie twardości skóry, a zajęcie nowych narządów jest rzadsze. Jednocześnie postęp zmian już istniejących jest wolniejszy.
W związku z powyższym jest w pełni zrozumiałe, że każdy chory we wczesnym okresie postaci uogólnionej TU powinien być objęty szczególną opieką. Zasadniczą sprawą jest wczesne rozpoznanie powstających zmian narządowych i rozpoczęcie leczenia.
Głównym niebezpieczeństwem zagrażającym życiu chorych na TU jest twardzinowy przełom nerkowy (ang. scleroderma renal crisis – SRC), charakteryzujący się szybko narastającym nadciśnieniem tętniczym i ostrą niewydolnością nerek. SRC rozwija się u ok. 20% chorych z postacią uogólnioną. Jednocześnie 80% przypadków SRC przypada na omawiany wczesny okres choroby. Zanim zaczęto stosować inhibitory enzymu konwertującego angiotenzynę (inhibitory ACE), w przypadku rozwoju SRC śmiertelność była dominująca. Wprowadzenie inhibitorów ACE i leków blokujących receptor dla angiotenzyny zasadniczo zmieniło fatalne rokowanie.
Warunkiem powodzenia leczenia jest szybkie rozpoczęcie podawania leków. Już regularne mierzenie ciśnienia tętniczego krwi (co tydzień lub częściej) i oznaczanie w surowicy kreatyniny (co 2–4 tyg.) pozwala na wczesne rozpoznanie SCR. Chory, u którego stwierdzi się wzrost ciśnienia tętniczego (>140/90 mm Hg) lub stężenia kreatyniny w surowicy (już dwukrotny) bądź pojawienie się białkomoczu, wymaga niezwłocznego zastosowania inhibitora ACE w pełnej dawce w warunkach wyspecjalizowanej szpitalnej jednostki reumatologicznej. Jeśli ciśnienie tętnicze wynosi >160/100 mm Hg i nie ma cech niewydolności nerek, dawkę inhibitora ACE ustala się tak, aby obniżyć ciśnienie tętnicze skurczowe o 10–20 mm Hg w ciągu 24 h, nawet jeśli czynność nerek się pogarsza. Jeśli nie uzyskuje się normalizacji ciśnienia tętniczego, należy dołączyć inny lek hipotensyjny, np. bloker receptora angiotensynowego lub bloker kanału wapniowego.
We wczesnym okresie postaci uogólnionej TU ważne jest także eliminowanie czynników uznawanych za wywołujące czy sprzyjające powstaniu SCR. Do czynników tych zaliczane są: glikokortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, cyklosporyna A, infekcje układu moczowego czy znaczne odwodnienie ustroju.
SRC u chorych z postacią ograniczoną TU rozwija się ok. 10 razy rzadziej aniżeli w postaci uogólnionej. Nie powinno nas to jednak zwalniać z wnikliwej obserwacji klinicznej chorych z TU pod kątem SCR przez cały czas trwania choroby, a w przypadku podejrzenia SCR – od postępowania tak, jak to ma miejsce w postaci uogólnionej.
Możliwie wczesne rozpoznawanie innych niż nerkowe powikłań narządowych w przebiegu TU, a w szczególności rozwoju choroby śródmiąższowej płuc (dawna nazwa – włóknienie płuc) i powikłań ze strony serca, stanowić powinno stały element postępowania w odniesieniu do pacjentów z postacią uogólnioną TU. Systematycznie prowadzone specjalistyczne badania podmiotowo-przedmiotowe należy uzupełniać regularnie wykonywanymi badaniami dodatkowymi, obejmującymi m.in. EKG, echokardiografię z badaniem dopplerowskim, badania czynnościowe układu oddechowego (spirometria, DLCO i powysiłkowa pulsoksymetria), badania obrazowe narządów klatki piersiowej (RTG, HRCT, MRI) czy ocena płynu uzyskanego w wyniku płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL).
Do oceny postępu procesu chorobowego, w tym także dynamiki zmian w zakresie narządów wewnętrznych, bardzo przydatny okazał się pomiar twardości skóry i w następstwie obliczenie tzw. całkowitego wskaźnika skóry (ang. total skin score, TSS, zakres wartości od 0 do 52), gdyż zmiany w zakresie skóry bardzo dobrze korelują z rozwojem zmian w narządach wewnętrznych. Pomiar TSS powinien być stałem elementem regularnie prowadzonej kompleksowej oceny pacjentów z TU, szczególnie we wczesnym okresie postaci uogólnionej TU. Jednocześnie wartości powyżej 15–20 nakazują rozważenie zastosowania terapii powstrzymującej powstawanie i rozwój zmian narządowych.
Reasumując, wczesne określenie, z jaką postacią kliniczną TU mamy do czynienia, przeciwdziałanie wystąpieniu powikłań nerkowych pod postacią SRC i możliwie wczesne rozpoczęcie leczenia tego powikłania oraz wczesne wykrywanie powikłań ze strony innych narządów wewnętrznych i ewentualne rozpoczęcie stosowania terapii powstrzymującej rozwój zmian narządowych ma kluczowe znaczenie dla rokowania w postaci uogólnionej TU. Jednocześnie dostępne w chwili obecnej postępowanie terapeutyczne cechuje największa skuteczność właśnie w pierwszym okresie choroby.
W następnym okresie zajęcie nowych narządów jest nie tylko rzadsze, ale i postęp zmian już istniejących jest wolniejszy. Uświadamia to, jak ważne jest dla chorego jest przebycie wczesnego okresu choroby z możliwe niewielkimi powikłaniami narządowymi.

Wczesny okres postaci ograniczonej TU

Okres wczesny w postaci ograniczonej zasadniczo różni się od postaci uogólnionej. Określany jest on jako okres pierwszych 5 lat. Już początek choroby jest często trudny do ustalenia, stwierdza się niewielką progresję zmian skórnych, wolniej dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych, a rozwój powstałych zmian jest zdecydowanie wolniejszy. Najważniejszy jest jednak fakt, iż brak wyraźniej poprawy po pięciu latach – choroba płynnie przechodzi do następnego etapu (tab. 2).

Leki stosowane w twardzinie układowej

W przeciwieństwie do innych chorób tkanki łącznej nie istniały dotąd preparaty skutecznie hamujące lub przynajmniej opóźniające postęp TU, czy choćby przynoszące krótkotrwałą, przemijającą ulgę. Działo się tak, pomimo że na przestrzeni ostatnich dekad stosowano wiele substancji, po których spodziewano się wpływu na proces chorobowy. Okazało się, że leki, które in vitro hamują syntezę kolagenu – np. d-penicylamina czy kolchicyna – wywierają efekt leczniczy bardzo niewielki lub żaden. Zupełnie nieprzydatne okazały się glikokortykosteroidy (GKS), tak użyteczne w leczeniu innych chorób tkanki łącznej, jak też szeregu chorób twardzinopodobnych. Nie tylko nie powstrzymują one postępu choroby, ale niekorzystnie wpływają na skórę zmienioną w przebiegu TU i sprzyjają wystąpieniu SCR. W razie konieczności zastosowania GKS poleca się profilaktyczne stosowanie inhibitora ACE. Z tych samych powodów nie należy stosować cyklosporyny A i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Wiele wskazuje na to, że następuje przełom w kwestii leków wpływających na przebieg TU. Zastosowanie cyklofosfamidu (CYC) w dużych dawkach (750–1000 mg/m2 pow. ciała) w formie powtarzalnych dożylnych wlewów kroplowych wydaje się być oczekiwanym leczeniem. O jego skuteczności donosili już wcześniej badacze amerykańscy – Richard Silver i Barbara White, którzy wykazali korzystny efekt tej terapii w odniesieniu do płuc objętych wczesnym stadium choroby śródmiąższowej, prowadzącej do typowego dla TU zwłóknienia płuc. Pierwsze wyniki badań, które jeszcze trwają, wydają się wskazywać, że powstrzymywanie czy hamowanie procesu chorobowego w efekcie stosowania cyklofosfamidu nie ogranicza się tylko to tkanki płucnej. Również badania wykonane w naszej Klinice potwierdzają skuteczność CYC – obserwowaliśmy m.in. zatrzymanie postępu zmian skórnych i zmniejszenie twardości skóry już objętej procesem chorobowym oraz korzystne efekty widoczne w ocenie zmian narządowych.
Ciekawe, że inne leki immunosupresyjne, nawet z tej samej grupy co CYC, nie wykazują podobnych właściwości terapeutycznych u chorych TU. W tym miejscu należy jednak podkreślić, że w TU przeprowadzono do tej pory stosunkowo mało badań oceniających skuteczność terapeutyczną – zwłaszcza randomizowanych, wieloośrodkowych, z podwójną ślepą próbą. Jednym z głównych powodów jest trudność doboru homogennej klinicznie grupy chorych z TU Być może w przyszłości wyniki takich badań rozszerzą listę leków immunosupresyjnych skutecznych w TU.
Według koncepcji mającej obecnie najwięcej zwolenników, TU to choroba naczyń krwionośnych, układu immunologicznego i zaburzonego włóknienia. Skuteczność CYC w dużych dawkach w formie powtarzalnych dożylnych wlewów kroplowych (bardzo silnego leku) w pełni dowodzi prawdziwości tezy, że TU to choroba immunologiczna.
Powstaje pytanie o skuteczność leków posiadające zdolność oddziaływania na pozostałe składowe patogenetyczne. Skuteczne okazały się analogi prostacykliny, która jest produkowana głównie przez komórki śródbłonka naczyń. Preparaty te są szczególnie korzystne w przypadku ciężkiego nadciśnienia płucnego. Na przeszkodzie szerokiemu ich stosowaniu, poza bardzo wysoką ceną, stoi konieczność stałego podawania dożylnego. Nagłe przerwanie podawania powoduje zgon w ciągu kilku godzin. Wielkie nadzieje wiązane są z inhibitorami receptora dla endoteliny 1 – substancji produkowanej przez komórki śródbłonka, posiadającej nie tylko silne działanie naczyniowoskurczowe, ale także wywołującej szereg innych zmian spotykanych w TU. Inhibitory dla endoteliny 1 (bozentan oraz te nowszej generacji, selektywne w stosunku do receptora A), będące stosunkowo prostymi związkami chemicznym stosowanymi doustnie, wydają się być cennym lekiem nie tylko w powikłaniach płucnych w przebiegu TU. W chwili obecnej leki te są przedmiotem intensywnych badań.
Spośród szeregu leków, po których spodziewano się działania antyfibrotycznego, największe nadzieje wiąże się obecnie z możliwością ingerowania w funkcję TGF-beta, cytokiny odgrywającej prawdopodobnie główną rolę w stymulacji włóknienia, ale również oddziałującej na angiogenezę i proliferację komórkową. Możliwość neutralizowania TGF-beta poprzez zastosowanie dostępnych od niespełna 10 lat leków antycytokinowych otwiera nowe możliwości. Także i w tym przypadku badania są w toku.
W razie postępu choroby pomimo stosowanego leczenia należy rozważyć podanie dużych dawek leków immunosupresyjnych z wtórnym przeszczepem komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplantation – ASCT).

Terapia narządowo-swoista w twardzinie układowej

Przykład skutecznego leczenia twardzinowego przełomu nerkowego, w wyniku którego znakomicie poprawiła się przeżywalność pacjentów z TU z tym powikłaniem (75% osób leczonych inhibitorami ACE przeżyło 1 rok, w stosunku do 15% nieleczonych inhibitorami ACE) wyraźnie wskazuje, że pomimo braku leku modyfikującego przebieg TU możliwe jest dość skuteczne oddziaływanie na narządy i organy objęte procesem chorobowym, co pozwala poprawić rokowanie. Dlatego w chwili obecnej, kiedy pojawiają się leki korzystnie wpływające na przebieg procesu chorobowego, nie należy zapominać o stosowaniu terapii narządowo-swoistej (ang. organ-based therapy).
Jest to swoiste oddziaływanie narządowe, którego celem jest ochrona narządu, możliwe wczesne rozpoczęcie leczenia powstałych patologii i ewentualne remodelowanie zmian już powstałych, z uwzględnieniem kompleksowości i indywidualizacji postępowania. Zakłada ono unikanie stosowania leków mogących przynieść szkodę w tej chorobie. Terapia narządowo-swoista w przebiegu TU powinna także obejmować: edukację chorego, zabiegi fizykoterapeutyczne i kinezyterapię (jako profilaktykę przykurczów stawowych w dolegliwościach stawowych oraz miopatii), terapię zajęciową i psychoterapię.
Poniżej przedstawiono przykłady terapii narządowo-swoistej w odniesieniu do niektórych narządów.

Tętnicze nadciśnienie płucne.

W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, nazywanego uprzednio izolowanym nadciśnieniem płucnym, zalecane są leki przeciwkrzepliwe oraz leki rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak blokery kanału wapniowego. Możliwe jest stosowanie donorów NO (nitraty, L-arginina), syldenafilu oraz bozentanu lub innych blokerów receptora dla endoteliny – jednak badania nad skutecznością nie zostały zakończone. Leczenie prostacykliną i jej analogami w zaawansowanych przypadkach można brać pod uwagę jedynie wtedy, gdy będziemy w stanie zapewnić długotrwałe (praktycznie do końca życia chorego), nieprzerwane podawanie leków w formie dożylnej. Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego winno także obejmować kontrolną tlenoterapię oraz standardowe leczenie prawokomorowej niewydolności krążenia u pacjentów, u których pojawią się pierwsze objawy.

Wtórne nadciśnienie płucne.

Ta forma nadciśnienia płucnego spowodowana jest zmianami w miąższu płucnym i w zasadzie nie różni się od leczenia izolowanego nadciśnienia płucnego. Jedyna różnica polega na konieczności przeprowadzenia analizy, czy można zahamować powstawanie zmian w tkance płucnej, a więc stosowania cyklofosfamidu w dużych dawkach (750–1000 mg/m2 pow. ciała) w formie powtarzalnych dożylnych wlewów kroplowych.

Objawy ze strony układu ruchu

Ból stawów – paracetamol, tramadol; należy unikać NLPZ i glikokortykosteroidów (GKS).

Zapalenie wielostawowe – tramadol, a w przypadku progresji zmian metotreksat (7,5–25 mg/tydz.). GKS w dawce <20mg/d prednizonu mogą być zastosowane głównie w początkowym okresie, z zachowaniem ostrożności.

Zapalenie mięśni – w przypadkach o niewielkim i średnim nasileniu leczenie rozpoczyna się, stosując azatioprynę (50–100 mg/d) lub MTX (7,5–25 mg/tydz.). W przypadku braku poprawy można dołączyć GKS w dawce <20mg/d prednizonu. W cięższych postaciach GKS (metylpredniozolon 500–1000 mg w 3–4 wlewach kroplowych, w odstępach jedno-dwudniowych, a następnie prednizon w dawce <20 mg/d) podaje się z zachowaniem ostrożności i profilaktycznym stosowaniem ACE-inhibitorów.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego.

Najczęstszym powikłaniem ze strony przewodu pokarmowego u chorych z TU są zaburzenia perystaltyki przełyku, prowadzące do zaburzeń połykania oraz choroby refluksowej przełyku. Postępowanie terapeutyczne u tych chorych obejmuje modyfikację diety, trybu życia oraz stosowanie blokerów pompy protonowej. Można również stosować preparaty będące antagonistami receptora H2 oraz leki prokinetyczne. Zmiany w jelicie cienkim mogą być przyczyną zespołu złego wchłaniania, co stwarza konieczność podawania antybiotyków, suplementacji witamin lub odżywiania pozajelitowego. Zajęcie jelita grubego może powodować zaburzenia w oddawaniu stolca, zarówno w postaci uporczywych zaparć, jak i biegunek. Postępowanie w tych przypadkach obejmuje modyfikację diety i stosowanie leków regulujących perystaltykę. W przypadku uporczywych biegunek zaleca się stosowanie chemioterapeutyków likwidujących nieprawidłową florę bakteryjną.

Objawy ze strony serca.

Zaburzenia rytmu lub przewodzenia, niewydolność serca – leczenie objawowe. Aktywne zapalenie mięśnia sercowego – lekiem z wyboru są GKS z uwagi na ryzyko kardiotoksycznych efektów niepożądanych po cyklofosfamidzie. Dawkowanie GKS jak w przypadku ciężkich postaci zapalenia mięśni. W przypadku braku poprawy – cyklofosfamid (jak w chorobie śródmiąższowej płuc, tj. w dużych dawkach – 750–1000 mg/m2 pow. ciała – w formie powtarzalnych dożylnych wlewów kroplowych), z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Z całą pewnością najbliższy okres przyniesie nowe informacje dotyczące leczenia TU. Należy mieć nadzieję, że poprawi się rokowanie, nawet w ciężko przebiegających postaciach tej choroby. Jednocześnie TU, podobnie jak inne choroby tkanki łącznej czy też inne chorób stanowiące przedmiot zainteresowania reumatologów, wymaga przede wszystkich wnikliwej, systematycznie prowadzonej oceny podmiotowo-przedmiotowej wszystkich narządów i układów, uzupełnionej badaniami dodatkowymi. Nie zastąpi tego wykonanie zaledwie jednego lub kilku wysoce specjalistycznych badań obrazowych bądź laboratoryjnych.


Należy również podkreślić, że chorzy na TU powinni być diagnozowani i leczeni w reumatologicznych ośrodkach specjalistycznych. Dotyczy to zarówno postępowania w warunkach ambulatoryjnych, jak i stanów wymagających hospitalizacji. Odnosi się to także do stanów zaawansowanej niewydolności któregoś z narządów w przebiegu choroby. Należy rozważyć w takiej sytuacji powołanie zespołu terapeutycznego pod przewodnictwem reumatologa z udziałem specjalistów konsultantów z innych dziedzin – w tym z innych dziedzin interny. Za takim postępowaniem przemawia znaczna odrębność obrazu klinicznego zmian narządowych w TU w stosunku do zmian zwykle obserwowanych w innych chorobach oraz wielonarządowy obraz kliniczny TU.

Źródło

http://www.gornicki.pl/wybrane_artykuy_z_przegldu

[Iwona]

Współczesne metody leczenia twardziny układowej.
Część II. Leki wpływające na zaburzenia krążenia
obwodowego i włóknienie
JUSTYNA SICIŃSKA, LIDIA RUDNICKA
Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Klinika Dermatologii, kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. L. Rudnicka
Współczesne metody leczenia twardziny układowej.
Część II. Leki wpływające na zaburzenia krążenia
obwodowego i włóknienie
Sicińska J., Rudnicka L.
Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Klinika Dermatologii,
e-mail: justyna.sicinska@cskmswia.pl

Współczesne metody leczenia skierowane są na korygowanie istniejących w twardzinie układowej zaburzeń: krążenia (głównie mikrokrążenia
obwodowego) oraz patologicznego włóknienia dotyczącego skóry i narządów wewnętrznych. Wybór strategii terapeutycznej
powinien być indywidualnie dobrany do chorego i zależy głównie od postaci klinicznej oraz aktywności choroby.
W leczeniu objawu Raynauda i objawów obwodowego zaburzenia krążenia stosuje się leki z grupy antagonistów kanału wapniowego, inhibitory
konwertazy angiotensyny, sartany, inhibitory fosfodiesterazy typu 5 oraz antagonistów zwrotnego wychwytu serotoniny. Intensywne leczenie
reologiczne prostanoidami i/lub antagonistami receptorów endotelinowych jest szczególnie wskazane u chorych z zagrażającymi
lub istniejącymi owrzodzeniami dystalnych części kończyn.

Nadciśnienie tętnicze u chorych z twardziną układową, a zwłaszcza przełom nerkowy jest wskazaniem do leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny.

W leczeniu nadciśnienia płucnego skuteczność wykazują analogi prostacykliny, bosentan oraz sildenafil. Najwięcej kontrowersji dotyczyleczenia skierowanego bezpośrednio na zmniejszenie aktywności procesu włóknienia.
Wiele leków, (tu gammainterferon,dpenicylamina,kolchicyna, calcitriol i imanitib) stosowanych w przeszłości nie wykazuje
oczekiwanej skuteczności w badaniach kontrolowanych.
Słowa kluczowe: bosentan, sildenafil, prostaglandyny, leczenie,

Twardzina układowa – SSc (ang. systemic sclerosis, scleroderma) jest autoimmunologiczną chorobą tkanki łącznej. U podłoża tego schorzenia o niejasnej etiologii leżą zmiany w obrębie drobnych naczyń ze współistniejącymi naciekami okołonaczyniowymi, czemu towarzyszy proces włóknienia zajmujący skórę oraz narządy wewnętrzne. Dysfunkcja naczyń stanowi element patogenetyczny nadciśnienia płucnego, niewydolności nerek, zaburzeń krążenia wieńcowego, dysfunkcji przewodu pokarmowego.
Z tego powodu leki poprawiające przepływ przez naczynia krwionośne stanowią drugą podstawową grupę leków stosowanych w terapii twardziny. Innym odchyleniem, które próbuje się korygować farmakologicznie w tej grupie chorych jest zwiększone odkładanie się kolagenu, które prowadzi do włóknienia w obrębie skóry, jak również narządów wewnętrznych.

LEKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW KRWI PRZEZ OBWODOWE NACZYNIA KRWIONOŚNE

Antagoniści kanału wapnia
Antagoniści kanału wapnia należą do podstawowych leków poprawiających przepływ krwi przez obwodowe naczynia krwionośne. W leczeniu chorych z rozpoznaną twardziną układową stosuje się głównie antagonistów wapnia typu II, tj.z grupy nifedypiny. Nifedypina stosowana była najczęściej w dawkach 30-60 mg/dobę. Nifedypina rozszerza naczynia i działa przeciwpłytkowo, zmniejsza nasilenie i częstotliwość występowania objawu Raynauda, przyspiesza gojenie się nadżerek w obrębie palców. Lek ten obniża napięcie dolnego zwieracza przełyku, co może nasilać zaburzenia połykania
u chorych z rozpoznaną twardziną układową. W terapii SSc coraz częściej stosuje się nowe leki z grupy nifedypiny,tj. amlodypinę i isradypinę. Substancje te podaje się najczęściej 1 raz dziennie w dawce 5 mg, choć autorki często rozpoczynają leczenie od dawki 2,5 mg dziennie. Leki te bardzo rzadko wywołują objawy hipotensyjne; należy pamiętać, że u chorych z rozpoznaną twardziną układową ciśnienie tętnicze jest zazwyczaj prawidłowe lub obniżone, w związku z czym wszystkie leki o działaniu hipotensyjnym stosuje się w dawkach mniejszych niż zalecane w terapii nadciśnienia tętniczego.
Dilitiazem, będący antagonistą wapnia I typu, jako lek poprawiający mikrokrążenie obwodowe stosuje się 3 - 4 razy dziennie w dawce 60 mg. Skuteczność tego leku jako środka zmniejszającego objaw Raynauda nie jest dobrze znana.
Współczesne metody leczenia twardziny układowej. Dilitiazem w dawce 240-480 mg/dobę bywa stosowany jako lek przeciwdziałający powstawaniu
zwapnień, jednak nie wykazuje on skuteczności u wszystkich chorych .

Pentoksyfilina

Pentoksyfilina jest substancją działającą wielokierunkowo:poprawia elastyczność błony komórkowej erytrocytów, zmniejsza lepkość krwi, zmniejsza aktywność plazminogenu oraz obniża aktywność antyplazminy i stężenie fibrynogenu. Pentoksyfilina pobudza syntezę i uwalnianie prostacykliny przez
śródbłonek oraz zmniejsza adhezję i agregację płytek. Najczęściej lek ten jest stosowany doustnie w dawce 600-1200 mg dziennie w dawkach podzielonych. Pentoksyfilina może być podawana perenteralnie w ilości 300-600-1200 mg w powolnym wlewie dożylnym. Wskazaniem do takiej formy terapii jest nasilony objaw Raynauda lub obecność nadżerek w obrębie palców. Przy stosowaniu tego leku należy pamiętać, że ten preparat potęguje działanie leków przeciwcukrzycowych,leków przeciwzakrzepowych i leków hipotensyjnych.

Inhibitory konwertazy angiotensyny

Inhibitory konwertazy angiotensyny są lekami z wyboru wleczeniu nadciśnienia nerkopochodego, dzięki ich wprowadzeniu niewydolność nerek przestała być główną przyczyną zgonów chorych z rozpoznaną twardziną układową. Uważa się, że leki te mogą zapobiegać przebudowie naczyń krwionośnych płuc (pogrubieniu błony mięśniowej). Ze starszych inhibitorów konwertazy angiotensyny stosuje się niekiedy kaptopryl w dawce dobowej 100-300 mg.
Z sartanów obecnie największą rolę odgrywa losartan. W randomizowanym kontrolowanym badaniu przeprowadzonym przez Dziadzio i wsp. losartan w dawce 50 mg/dobę zmniejszał objaw Raynauda silniej niż nifedypina w dawce 40 mg/dobę . Losartan powodował także obniżenie stężenia
VCAM-1 (ang. vescular cell adhesion molekule) – markera związanego z procesem adhezji komórek do ścian naczynia krwionośnego. Leki tej grupy nie wpływają na stężenie bradykininy i w związku z tym nie wywołują wielu działań niepożądanych,w tym uporczywego kaszlu.

Prostanoidy

W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się prostanoidom, m.in. prostaglandynie PGE-1, prostacyklinie PGI-2 i ich pochodnym. Są to silne substancje naczyniorozszerzające, stosowane głównie parenteralnie. Wskazaniem do terapii tymi preparatami są nasilone objawy niedokrwienia z towarzyszącymi nadżerkami lub martwicą w obrębie dystalnych części kończyn.
Alprostadil (PGE-1) jest lekiem, który zmniejsza częstotliwość,nasilenie i czas trwania objawu Raynauda .
Autorki stosują pulsową metodę podawania leku wypracowaną w Klinice Dermatologii CSK MSWiA w Warszawie. W ciągu 3 dni pulsu podaje się kolejno 20
g, 40
g i 60
g alprostadilu. Wyniki własnych badań nad zależnościami między aktywnością immunologiczną twardziny i zaburzeniami
mikrokrążenia wskazują także na immunomodulujące działanie PGE-1 (m.in. zmniejszenie stężenia sIL-2R, IL-6 w surowicy), a w konsekwencji również potencjalny wpływ na indukowane immunologicznie włóknienie w przebiegu tej choroby .

Iloprost (zarejestrowany w Polsce, ale nie znajdujący się w obrocie aptecznym) będący stabilnym analogiem prostacykliny PGI-2 jest stosowany we wlewach dożylnych w dawce 0,5-2 ng/kg m.c./min. przez 6 godzin dziennie przez 3-5 kolejnych dni w miesiącu. Terapia pulsowa zapewnia utrzymanie poprawy mikrokrążenia przez około 4 tygodnie pomiędzy pulsami z prostanoidów. Iloprost bywa stosowany doustnie
w dawkach 50 - 150
g dziennie, jednak wtedy jego skuteczność terapeutyczna jest mniejsza niż przy terapii parenteralnej.
Przeciwwskazaniem do stosowania parenteralnego prostanoidów jest niewydolność krążenia, niedostatecznie kontrolowane zaburzenia rytmu serca i niestabilna choroba wieńcowa, a także niewydolność i przewlekłe zapalenie wątroby.Z tego powodu u każdego chorego należy przed wdrożeniem leczenia wykonać EKG oraz badania laboratoryjne odzwierciedlające stan i funkcję wątroby. Najczęściej obserwowanymi reakcjami niepożądanymi są bóle głowy i zaczerwienienie skóry twarzy, rzadziej bóle brzucha i ogólne złe samopoczucie.
Wymienione reakcje ustępują po zmniejszeniu szybkości podawania leku.
Do prostanoidów skutecznych w SSc należą także epoprostenoloraz treprostinil [7]. Terapia epoprostenolem poprawia parametry hemodynamiczne w obrębie krążenia płucnego,ponadto zmniejsza objaw Raynauda i stymuluje gojenie nadżerek palców .

Antagoniści receptorów endoteliny 1

Wieloletnie badania nad zaburzeniami krążenia w przebiegu twardziny układowej doprowadziły do stwierdzenia względnej przewagi czynników naczynioobkurczających (m.in. endoteliny nad czynnikami naczyniorozszerzającymi (np. tlenkiem azotu, który jest rozkładany przez fosfodiesterazę). Te odkrycia dały początek próbom wprowadzenia do leczenia twardziny układowej nowych grup leków, w tym antagonistów receptorów dla endoteliny 1, której głównym przedstawicielem jest bosentan.
Bosentan blokuje receptory A i B endoteliy 1. Lek początkowo był stosowany u chorych na nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej. W tej grupie chorych wykazano poprawę kliniczną mierzoną próbą 6-minutowego chodu, a także utrzymywanie początkowej klasy
wydolności krążenia według WHO . Niektórzy autorzy podkreślają jednak brak ewidentnego wpływu leczenia bosentanem na wyniki badań hemodynamicznych (skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej) oraz czynnościowych (całkowita pojemność płuc, pojemność dyfuzyjna) .
Obecnie w związku z zachęcającymi wynikami oraz bezpieczeństwem terapii, wskazania do leczenia bosentanem rozszerza się także do nasilonego objawu Raynauda z występowaniem trudno gojących się nadżerek. Wykazano, że bosentan wpływa korzystnie na mikrokrążenie obwodowe
powodując zmniejszone powstawanie nowych nadżerek.
Część autorów stoi na stanowisku, że leczenie bosentanem może spowodować wygojenie istniejących nadżerek i owrzodzeń związanych z rozpoznaną twardziną. Poglądy autorów są jednak w tym zakresie niejednolite.
Bosentan stosuje się w dawce 62,5 mg dwa razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie zwiększa dawkę do 125 mg dwa razy dziennie.
Z uwagi na możliwość wystąpienia zwiększenia stężenia aminotransferaz podczas leczenia bosentanem, wskazana jest kontrola wskaźników czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia, po 2 tygodniach, a następnie w odstępach miesięcznych. U chorych, u których istnieje tendencja
do zwiększenia stężeń aminotransferaz należy obniżyć dawkę leku. Ośmiokrotne zwiększenie stężenia aminotransferaz w stosunku do wartości początkowych jest bezwzględnym wskazaniem odstawienia leku (dotyczy około 1,5% chorych).
Mniej powszechne jest stosowanie w twardzinie selektywnych antagonistów receptorów A endoteliny, sitaksentanu i ambrisentanu, a ich skuteczność jest gorzej udokumentowana.

Inhibitory fosfodiesterazy

Inhibitory fosfodiesterazy są grupą leków, które zyskują na znaczeniu w leczeniu twardziny układowej. Dotyczy to szczególnie sildenafilu, wardenafilu i tadalafilu. Leki te różnią się nieznacznie budową chemiczną oraz czasem działania, który dla sildenafilu i wardenafilu wynosi około 4 godziny, natomiast dla tadalafilu – 36 godzin. Sildenafil zmniejsza częstotliwość i łączny dobowy czas trwania epizodów niedokrwienia.
Wykazano także zwiększenie przepływu krwi w mikrokrążeniu palców rąk po 4-tygodniowej terapii sildenafilem w dawce 50 mg dwa razy dziennie. Jest jednym z niewielu leków o udokumentowanym wpływie . Terapię sugeruje się zaczynać od małych dawek, np. 12,5 mg sildenafilu 2 razy dziennie, z następowym ich zwiększaniem do około 100 mg/dobę.
Najczęściej zgłaszanymi objawami niepożądanymi są zaczerwienienie twarzy i uczucie gorąca.
Należy pamiętać o interakcji leków tej grupy z innymi lekami metabolizowanymi przez cytochrom P-450, m.in. azolami i erytromycyną. Podobnie jak w przypadku wcześniej omawianej grupy leków, barierą w powszechnym stosowaniu tych preparatów jest wysoki koszt terapii.

Tlenek azotu

Tlenek azotu działa naczyniorozszerzająco i słabo przeciwpłytkowo oraz hamuje proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tlenek azotu w postaci wziewnej rozszerza naczynie krążenia płucnego i bywa stosowany jako element terapii w leczeniu chorych ze zmianami płucnymi w przebiegu twardziny układowej. Prowadzi się także badania nad preparatami tlenku azotu do stosowania miejscowego.
Od wielu lat w terapii chorych z objawem Raynauda stosowana jest nitrogliceryna w postaci transdermalnej, choć skuteczność tej metody leczenia pozostaje kontrowesyjna.

Antagoniści zwrotnego wychwytu serotoniny

Antagoniści zwrotnego wychwytu serotoniny (np. fluoksetyna) wykazują pewne działanie antyagregacyjne, przeciwzakrzepowe oraz fibrynolityczne, a także regulują napięcie układu współczulnego, co sprawia, że bywają stosowane u chorych z rozpoznaną twardziną układową, zwłaszcza jeśli wskazane jest leczenie przeciwdepresyjne .

Inne metody leczenia wpływające na naczynia mikrokrążania

W związku z uznaną rolą patologii śródbłonka w przebiegu SSc, niektórzy autorzy podnoszą zagadnienie stosowania leków chroniących endothelium. Część badaczy uważa, że u chorych z rozpoznaną twardziną układową korzystnie jest stosować statyny ze względu na ich właściwości wazoprotekcyjne, przeciwzapalne oraz immunomodulacyjne.
Jednocześnie należy pamiętać o bezwzględnym unikaniu inhibitorów receptora -adrenergicznego u chorych z rozpoznaną twardziną układową .
Do dużej grupy leków, które okazały się nieskuteczne w terapii objawu Raynauda w twardzinie układowej należą m.in.: rezerpina, metyldopa, fenoksybenzamina, prazosyna, minoksydil, naftidrofuryl, beraprost oraz L-arginina.
Obecnie trwają badania nad możliwością stosowania w leczeniu obwodowych owrzodzeń w twardzinie żelu zawierającego krwinki płytkowe (Platelet Gel).

LEKI WPŁYWAJĄCE NA PROCES WŁÓKNIENIA

Interferon

Interferon  (INF-) zmniejsza syntezę kolagenu typu I oraz działa antyproliferacyjnie na fibroblasty. Wyniki licznych badań z użyciem INF- wykazują stosunkowo niewielki wpływ lub jego brak zarówno na stwardnienia skóry, jak i inne objawy związane z chorobą . Podobnie, INF- o nieco słabszym wpływie na kolagenogenezę niż INF-, w randomizowanym 12-miesięcznym badaniu przeprowadzonym przez Black i wsp., skutecznością nie odbiegał od placebo.
Poważnym ograniczeniem stosowania INF- jest działanie immunostymulujące oraz nefrotoksyczne (możliwa indukcja nerkopochodnego nadciśnienia tętniczego). U większości chorych w trakcie terapii występują także objawy grypopodobne.

Relaksyna

W niektórych ośrodkach podejmuje się próby stosowania relaksyny w leczeniu twardziny układowej. Ten hormon ciążowy zmniejsza wytwarzanie kolagenu, zwiększa powstawanie kolagenaz oraz zmniejsza powstawanie inhibitorów kolagenaz, zmniejsza także nasilenie objawu Raynauda. Wyniki
początkowych badań klinicznych z zastosowaniem relaksyny 25
g/kg m.c./dobę w ciągu 24 tygodni wskazywały na
zmniejszenie stwardnień, poprawę funkcji motorycznej ręki oraz wskaźników spirometrycznych [29], jednak późniejsze
badania z zastosowaniem dawek 10 i 25
g/kg m.c./dobę oraz placebo przez okres 6 miesięcy nie wykazały istotnych różnic między grupami przyjmujących lek.

Pochodne witaminy D3

Pochodna witaminy D3 kalcytriol poza wpływem na keratynocyty, działa antyproliferacyjnie na fibroblasty . Dostępne nieliczne wyniki badań z udziałem chorych z rozpoznaną twardziną układową nie pozwalają jasno określić użyteczności tego związku w terapii tej choroby.

D-penicylamina

D-penicylamina jest lekiem o długiej tradycji w leczeniu twardziny układowej. Do niedawna, D-penicylaminę stosowano najczęściej w dawce dziennej 250-750 mg. Wczesne retrospektywne badania kliniczne leku donosiły o zmniejszaniu się stwardnień, rzadszym zajęciu narządów wewnętrznych (w tym nerek) oraz wydłużonym czasie przeżycia u chorych leczonych D-penicylaminą [33]. Późniejsze, wieloośrodkowe
badanie przeprowadzone przez Clementsa i wsp. z udziałem 134 chorych z rozpoznaną twardziną układową o krótkim czasie trwania (<18 miesięcy), nie wykazało różnic pomiędzy stosowaniem dawki 750-1000 mg a 125 mg zarówno w odniesieniu do stwardnień, jak również występowania
powikłań nerkowych ani czasu przeżycia [11]. W grupie otrzymującej wyższe dawki leku działania niepożądane występowały cztery razy częściej niż w grupie przyjmującej małą dawkę.
Wyniki tego badania podważają zasadność stosowania dawek większych niż 125 mg co drugi dzień. Niektórzy autorzy podważają skuteczność leczenia twardziny D-penicylaminą w jakiejkolwiek dawce. W przebiegu leczenia D-penicylaminą mogą wystąpić objawy depresji szpiku, uszkodzenie
nerek z zespołem nerczycowym, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz reakcje skórne. Opisywano przypadki polekowej pęcherzycy zwykłej.

Kolchicyna

Do leków zmniejszających wytwarzanie kolagenu należy także kolchicyna. Lek ten modyfikuje proces kolagenogenezy hamując konwersję prokolagenu w kolagen, zmniejszając proliferację fibroblastów oraz aktywując kolagenazy. Kolchicyna ma także pewne właściwości przeciwzapalne .Lek najczęściej stosowany jest w dawce 1 mg/dobę. Kolchicyna jest zazwyczaj dobrze tolerowana, niekiedy w trakcie stosowania
występują biegunki. Skuteczność działania leku jest przedmiotem dyskusji, nie przeprowadzono także badań kolchicyny metodą podwójnie ślepej próby.

Inne leki mogące zmniejszać wytwarzanie białekmacierzy zewnątrzkomówkowej w tkankach

Obserwowano także ustępowanie stwardnień skóry pod wpływem etretinatu . Prowadzi się także prace nad możliwością blokowania wpływu TGF-, cytokiny o istotnym znaczeniu, w procesie włóknienia w przebiegu twardziny .
Wyniki pierwszych badań z udziałem chorych z rozpoznaną twardziną układową jednak nie wykazały korzystnego wpływu przeciwciał przeciw TGF-1. Pewne nadzieje terapeutyczne wiąże się z potencjalnymi możliwościami oddziaływania na cytokiny CTGF (ang. cnnective tissue growth factor), interleukinę 4 i interleukinę 13 . Najnowsze wyniki badań na modelu skóry ludzkiej wskazują na skuteczność imatinibu w zmniejszaniu wytwarzania białek macierzy zewnątrzkomórkowej

LECZENIE OBJAWOWE

Zespół suchości występujący u dużej części chorych z rozpoznaną twardziną układową wymaga suplementacji łez (preparaty łzozastępcze w postaci kropli i żeli) i, niekiedy, śliny (preparaty ślinozastępcze). Wielu chorych nie akceptuje preparatów "sztucznej śliny" i preferuje popijanie płynów podczas przyjmowania pokarmów stałych.
Zaburzenia połykania poddają się leczeniu metoklopramidem w dawce 20-30 mg/dobę, jadnak ze względu na właściwości immunostymulujące leku, jego zastosowanie w twardzinie jest ograniczone. Właściwości prokinetyczne ma również cizapryd oraz erytromycyna. W terapii refluksu żołądkowo-przełykowego pomocne są blokery pompy protonowej (np. omeprazol, 20 mg/dobę), często niezależnie włączane ze względu na stosowaną glikokortykosteroidoterapię.
Zaburzenia jelitowe dające obraz kliniczny biegunek poddają się leczeniu tetracyklinami lub metronidazolem. W przypadku podejrzenia nieżytu spowodowanego nadmiernym zwiększeniem jelitowej flory bakteryjnej zasadne jest zastosowanie antybiotykoterapii.
Należy podkreślić, że oprócz stosowanych metod terapeutycznych chory powinien bezwzględnie unikać palenia tytoniu, ekspozycji na niskie temperatury otoczenia bez odpowiedniej ochrony głównie dłoni i stóp oraz urazów dystalnych części kończyn (w tym pracy przy urządzeniach wibrujących).
Niezwykle godne uwagi są także uzupełniające formy leczenia: rehabilitacja ruchowa i balneoterapia.

PODSUMOWANIE

Ze względu na złożoną patogenezę twardziny układowej leczenie tej choroby musi być wielokierunkowe. Różnorodność obrazów klinicznych wymaga indywidualnego podejścia terapeutycznego.
Nie ma obecnie leku w pełni skutecznego, natomiast dostępne leczenie umożliwia modyfikowanie, hamowanie i częściowe odwracanie przebiegu procesu chorobowego.W tym zakresie w ostatnich latach dokonał się znaczący postęp.
Otrzymano 23 marca 2008 r.
Adres: Justyna Sicińska, Klinika Dermatologii Centralny Szpital Kliniczny
MSWiA w Warszawie, 02-507 Warszawa, ul. Wołoska 137, tel. 022 508 14
80, fax: 022 508 14 92, e-mail: justyna.sicinska@cskmswia.pl
XX Zjazd Polskiego Reumatologicznego
1-4.10.2008 r.
Warszawa
Przewodniczący Komitetu Naukowego: prof. Włodzimierz Maśliński
Przewodniczący Komitetu Organizacyjnego: prof. Witold Tłustochowicz
Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii WIM
00-909 Warszawa, ul. Szaserów 128, tel.: 0 22 681 64 91, faks: 0 22 681 69 20
Biuro Organizacyjne: SKOLAMED
P-AIZ Konsulting Sp. z o.o.
20-070 Lublin, ul. Boczna Lubomelskiej 4, tel.: 0 81 534 43 87, 0 81 534 71 48, faks: 0 81 534 71 50
e-mail: kongres@paiz.com.pl, http://www.PTR2008.skolamed.pl
źródło

[Iwona]

Współczesne metody leczenia twardziny układowej.
Część I. Leczenie immunosupresyjne

JUSTYNA SICIŃSKA, LIDIA RUDNICKA
Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Klinika Dermatologii, kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. L. Rudnicka
Współczesne metody leczenia twardziny układowej. Część I.
Leczenie immunosupresyjne
Sicińska J., Rudnicka L.
Centralny Szpital Kliniczny MSWiA w Warszawie, Klinika Dermatologii,
e-mail: justyna.sicinska@cskmswia.pl

Z uwagi na złożoną patogenezę twardziny układowej, leczenie tej choroby pozostaje wyzwaniem dla klinicystów. Współczesne metody leczenia skierowane są na korygowanie istniejących w twardzinie zaburzeń:
1) patologicznego pobudzenia układu immunologicznego,
2) dysfunkcji naczyń oraz 3) włóknienia dotyczącego skóry i narządów wewnętrznych. Wybór strategii terapeutycznej powinien być indywidualnie dobrany do chorego i zależy głównie od postaci klinicznej oraz aktywności choroby.
Twardzina układowa o ciężkim i szybkim przebiegu jest wskazaniem do wdrożenia leczenia immunosupresyjnego, najczęściej cyklofosfamidem,
mykofenolatem mofetilu, niekiedy metotreksatem lub cyklosporyną. Małe i średnie dawki glikokortykosteroidów mają zastosowanie
głównie u chorych z dolegliwościami mięśniowo-stawowymi. U chorych z twardziną o bardzo szybkim przebiegu próbuje się włączać złożone leczenie dużymi dawkami leków immunosupresyjnych bądź cytostatycznych z następowym autologicznym przeszczepem szpiku. W ostatnich latach podejmowano skuteczne próby leczenia twardziny układowej lekami biologicznymi, rytuksymabem i infliksymabem.
Nowoczesne formy terapii pozwalają modyfikować przebieg choroby i wpływać na całościowy efekt kliniczny.
Słowa kluczowe: alemtuzumab, cyklofosfamid, infliksymab, mykofenolan mofetylu, rytuksymab

Twardzina układowa – SSc (ang. systemic sclerosis, scleroderma) jest autoimmunologiczną chorobą tkanki łącznej. U podłoża tego schorzenia o niejasnej etiologii leżą zmiany w obrębie drobnych naczyń ze współistniejącymi naciekami okołonaczyniowymi, czemu towarzyszy proces włóknienia zajmujący skórę oraz narządy wewnętrzne.
Na podstawie rozległości zmian skórnych wyróżnia się twardzinę układową typu limited oraz twardzinę układową typu diffuse.
Pierwszy podtyp choroby cechuje się występowaniem zmian typu acrosclerosis – stwardnienia dystalnych części palców, często z charakterystycznymi zmianami chorobowymi w obrębie twarzy. Typowy obraz kliniczny twardziny układowej typu limited obejmuje także objaw Raynauda, dysfagię,
zwapnienia w obrębie skóry oraz teleangiektazje (ang.crest).
Twardzina układowa typu diffuse jest schorzeniem o cięższym przebiegu i cechuje się występowaniem stwardnień proksymalnych części kończyn i/lub tułowia. W tym podtypie choroby występują zmiany dotyczące przewodu pokarmowego
(zaburzenia motoryki przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy), serca (kardiomiopatia, zaburzenia rytmu i przewodzenia),płuc (nadciśnienie płucne, włóknienie płuc) i nerek (niewydolność
nerek, nerkopochodne nadciśnienie tętnicze).
Istotną rolę w patogenezie twardziny układowej odgrywają pobudzone limfocyty T, dlatego jedną z głównych grup leków stosowanych u chorych z tym schorzeniem są leki immunosupresyjne.
Nieprawidłowa reaktywność oraz przebudowa drobnych naczyń są powodem występowania objawu Raynauda i zmian troficznych (nadżerek skóry, ognisk martwicy).
Zaburzenia naczyniowe stanowią element patogenetyczny nadciśnienia płucnego, niewydolności nerek, zaburzeń krążenia wieńcowego, dysfunkcji przewodu pokarmowego. Z tego powodu leki poprawiające przepływ przez naczynia krwionośne stanowią drugą grupę leków stosowanych w terapii
twardziny. Innym odchyleniem, które próbuje się korygować farmakologicznie w tej grupie chorych jest zwiększone odkładanie się kolagenu, które prowadzi do włóknienia w obrębie skóry, jak również narządów wewnętrznych.
Leki immunosupresyjne od wielu lat zajmują ugruntowaną pozycję w terapii twardziny układowej. Wydaje się, że leczenie immunosupresyjne nie jest konieczne u chorych z twardziną o łagodnym przebiegu, bez towarzyszących aktywnych zmian narządowych (nerkowych, płucnych, sercowych).

CYKLOFOSFAMID

Cyklofosfamid (CY) jest stosowany najczęściej u chorych ze śródmiąższowymi zmianami płucnymi oraz nadciśnieniem płucnym w przebiegu SSc. Badanie przeprowadzone przez White’a i wsp. z udziałem chorych na zapalenie pęcherzyków płucnych w przebiegu twardziny układowej i wykazało, że zastosowanie cyklofosfamidu poprawiało wyniki badań funkcji płuc: nasilona pojemność życiowa – FVC (ang. forced expiratory vital capacity), pojemność dyfuzyjna dla dwutlenku węgla – DLCO (ang. diffuse capacity of the lung for carbon dioxide), jak również zwiększało przeżywalność w stosunku do grupy nieleczonej. Podobne zachęcające wyniki, jak również ograniczenie stwardnień skóry zaobserwowano
w badaniu randomizowanym wykonanym przez Khanna i wsp. [13].
Randomizowane badanie z zastosowaniem comiesięcznych wlewów cyklofosfamidu w połączeniu z prednizolonem 20 mg p.o. co drugi dzień oraz następowym zastosowaniem doustnej azatiopryny (2-5 mg/kg m.c.) lub placebo przez 6 miesięcy wykazało poprawę lub stabilizację FVC po 12 miesiącach terapii w grupie chorych z włóknieniem płuc w przebiegu twardziny układowej [12]. Przy terapii doustnej najczęściej zaleca się cyklofosfamid w dawce to 1-1,5, rzadziej 2-2,5 mg/kg m.c./dobę. Niekiedy stosuje się terapię pulsową – cyklofosfamid podaje się dożylnie w dawkach 800-1000 mg/m2/miesiąc przez okres 6 miesięcy. Wskazania do dłuższego leczenia dożylnego ustala się indywidualnie dla każdego chorego.
Działania niepożądane cyklofosfamidu obejmują supresję szpiku oraz toksyczne uszkodzenie pęcherza moczowego (zapalenie krwotoczne, rak pęcherza moczowego). Zastosowanie dożylnej formy terapii wydaje się zmniejszać występowanie wspomnianych działań niepożądanych [12].
Nie ma jednoznacznych wytycznych dotyczących maksymalnej łącznej dawki cyklofosfamidu, która nie wiązałaby się ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka pęcherza moczowego. Wielu badaczy sugeruje nieprzekraczanie 25 g jako dawki życiowej leku. Podczas leczenia CY w postaci wlewów należy pamiętać o odpowiednim nawodnieniu chorego (zaleca się podaż płynów minimalnie 1500 ml/dobę), dodatkowe działanie ochronne uzyskuje się stosując mesnę [5].

METOTREKSAT

Metotreksat w postaci doustnej bywa stosowany u chorych z szybko postępującą twardziną układową w dawce 12,5-25 mg p.o. tygodniowo. W badaniu przeprowadzonym przez grupy badaczy kanadyjskich wykazano, że 12-miesięczne leczenie metotreksatem we wczesnej twardzinie układowej typu diffuse nieznacznie zmniejszało stwardnienia oraz poprawiało wyniki ogólnej oceny lekarskiej w porównaniu z grupą otrzymującą
placebo, jednak w stopniu niepozwalającym na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków co do skuteczności leku [19]. W 24-tygodniowym badaniu przeprowadzonym przez van den Hoogena i wsp. stwierdzono zmniejszenie stwardnień skóry oraz poprawę stanu zdrowia w ocenie chorego u leczonych tą metodą [27]. Najnowsze badania wykonane przez Krischnę i wsp. wskazują, że zastosowanie 15 mg metotreksatu tygodniowo przez 6 miesięcy poprawia subiektywną oceną zdrowia chorego, natomiast nie wpływa na nasilenie stwardnień, stopień zajęcia układu oddechowego oceniany
metodą tomografii komputerowej i spirometrią ani nasilenia dysfagii [14]. Zmniejszenie nasilenia stwardnień skóry obserwowano dopiero po rocznym leczeniu metotreksatem.
Przed rozpoczęciem terapii metotreksatem oraz w trakcie leczenia należy kontrolować u chorego obraz morfologii krwi, parametry funkcji wątroby, stężenie kreatyniny i klirens kreatyniny.

CYKLOSPORYNA A

Cyklosporyna A (CyA) jest lekiem immunosupresyjnym działającym głównie przez zmniejszanie aktywności limfocytów T (wytwarzania interleukiny2). Cyklosporyna stosowana długotrwale w dawkach 1,5-5 mg/kg m.c./dobę w pewnym stopniu zmniejsza stwardnienia skóry, jednak na ogół nie wywiera wpływu na zmiany narządowe.
W rocznym nierandomizowanym badaniu z zastosowaniem CyA przeprowadzonym przez Clementsa i wsp. obserwowano zmniejszenie stwardnień skóry bez wpływu na stopień zajęcia płuc i serca [4]. Wielu autorów uważa, że terapię CyA korzystnie jest zaczynać od dawki 1 mg/kg m.c./dobę, zwiększając ją następnie do 5 mg/kg m.c./dobę lub niższego, przy którym wystąpią objawy toksyczności leku. Stosując CyA należy pamiętać o potencjalnej nefrotoksyczności leku (zjawisko rzadkie przy dawce niższej niż 3 mg/kg m.c./dobę) oraz konieczności ścisłej współpracy z chorym (oznaczanie stężenie kreatyniny i magnezu oraz kontrola ciśnienia tętniczego).
W leczeniu twardziny układowej znajdują zastosowanie także glikokortykosteroidy. Podawane są zwykle doustnie, początkowo w dawce odpowiadającej 60-40 mg prednizonu/ dobę, następnie modyfikowanej indywidualnie w zależności od stanu klinicznego chorego. Glikokortykosteroidy stosuje się u chorych z umiarkowanymi i ciężkimi postaciami choroby, zwłaszcza z nasilonymi objawami mięśniowo-stawowymi.
Należy pamiętać, że stosowanie glikokortykosteroidów w dawkach przekraczających 15 mg prednizonu/dobę może sprzyjać wystąpieniu przełomu nerkowego w przebiegu twardziny.

MYKOFENOLAN MOFETILU

Mykofenolan mofetilu (MMF) należy do grupy inhibitorów syntezy nukleotydów. Wykazuje działanie nie tylko immunosupresyjne,ale także zmniejsza włóknienie przez hamowanie aktywności fibroblastów i wytwarzanie kolagenu oraz aktywuje kolagenazy. U chorych leczonych MMF stwierdzano
poprawę funkcji płuc (ocenianą pomiarami zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla DLCO, oraz nasilonej pojemności życiowej FVC), stwierdzano także poprawę obrazu HRCT,czemu towarzyszyła poprawa kliniczna.

LEFLUNOMID

Leflunomid jest innym lekiem z grupy inhibitorów syntezy nukleotydów [2]. Opisano przypadki skutecznego zmniejszenia objawów zapalenia stawów u chorych z twardziną po zastosowaniu tego leku [23]. Luflonamid najczęściej stosuje się w dawce 100 mg przez kolejne 3 dni,a następnie 10-20 mg.

FLUOROURACYL

Prowadzono także badania nad skutecznością fluorouracylu w twardzinie układowej. W 6-miesięcznym badaniu, kontrolowanym placebo, które obejmowało 46 chorych, zaobserwowano zmniejszenie zajęcia skóry, zmniejszenie objawu Raynauda oraz poprawę ogólnej oceny chorego [3]. Nie
stwierdzono wpływu na funkcję narządów wewnętrznych ani na funkcję motoryczną rąk. Z uwagi na częste działanie niepożądane pod postacią mdłości (u 95% chorych) oraz tendencję do leukopenii podawanie fluorouracylu wydaje się mieć ograniczone zastosowanie praktyczne.

CHLORAMBUCYL

Chlorambucyl jest lekiem rzadko stosowanym w leczeniu SSc; wskazania do podawania ograniczone są do twardziny układowej o gwałtownym przebiegu. Najczęściej stosowana dawka to 4 mg/dobę. W trzyletnim randomizowanym badaniu z udziałem 65 chorych przeprowadzonym przez Fursta i wsp. nie wykazano istotnego korzystnego wpływu stosowania tego preparatu w porównaniu z placebo [9].

FOTOCHEMOTERAPIA

Istnieją ośrodki, w których u chorych na SSc stosuje się fotochemoterapię (PUVA, bath-PUVA), jednak opracowany materiał badawczy nie pozwala wysnuć jednoznacznych wniosków co do skuteczności tej metody.
Ostatnio coraz częściej dyskutowaną formą leczenia immunosupresyjnego w SSc jest fotoforeza pozaustrojowa. Ta metoda terapeutyczna polega na parenteralnym podawaniu 6-metoksypsoralenu, po którym chory jest poddawany pozaustrojowemu naświetlaniu krwi promieniami UVA. W założeniusupresorowe limfocyty T zmienione przez kowalencyjneprzyłączenie psoralenu do DNA komórki mogą hamować proliferację
patogennych klonów limfocytów T. Mimo że początkowe wieloośrodkowe badania sugerowały korzystny wpływ
tej formy leczenia na stwardnienia skóry (bez wpływu na zmiany płucne) [20], kolejne prace nie potwierdziły tych wyników.

LEKI BIOLOGICZNE

Mając na uwadze fakt, że czynnik martwicy guza
– TNF-
(ang. tumor necrosis factor) jest cytokiną prozapalną spełniająca istotną rolę w patogenezie twardziny, w terapii próbuje się wykorzystywać przeciwciała przeciw TNF-
– infliksymab oraz białko inaktywujące TNF-
–etanercept. Pojedyncze doniesienia o stosowaniu infliksymabu u chorych na SSc z towarzyszącym aktywnym włóknieniem płuc wskazują na możliwość uzyskania stabilizacji procesu chorobowego
[1]. W badaniu przeprowadzonym przez Ellmana i wsp. etanercept był stosowany podskórnie w dawce 25 mg 2 razy w tygodniu przez 6 miesięcy. Obserwowano zmniejszenie stwardnień (4/10 chorych) oraz gojenie nadżerek w obrębie palców, natomiast nie stwierdzono poprawy parametrów wydolności płuc [6]. Opisano również przypadek skutecznego zahamowania progresji włóknienia płuc związanego z twardziną
układową po leczeniu rytuksymabem [30].
Prowadzono również prace nad możliwością zastosowania przeciwciał monoklonalnych skierowanym przeciw innym antygenom powierzchniowymlimfocytów.
Opisano przypadki skutecznego zastosowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciw antygenowi CD52, czyli alemtuzumabu (CAMPATH-1), w leczeniu skojarzonym z intensywnym leczeniem immunosupresyjnym [16], jednak dalsze próby zastosowania tego leku w twardzinie zostały zarzucone.

IMMUNOGLOBULINY

Od kilkunastu lat prowadzi się także badania nad stosowaniem immunoglobulin w leczeniu twardziny układowej. Podobnie jak w wielu innych schorzeniach o podłożu immunologicznym, u chorych na SSc próbuje się stosować wlewy dużych dawek immunoglobulin [21]. Zastosowanie globulin
antylimfocytarnych u 2 chorych z szybko postępującą twardziną układową umożliwiły zahamowanie progresji choroby, jednak towarzyszyła temu całkowita eliminacja limfocytów CD4+ z krwi obwodowej [10]. Podejmowano także próby stosowania globuliny antytymocytarnej u chorych na SSc; podawanej w dawce 3-5 mg/kg m.c. przez 5 dni (1 kurs) w okresie 6 miesięcy, jednak nie wywierało to wpływu na stwardnienia ani na zmiany płucne [24].

AUTOLOGICZNY PRZESZCZEP KOMÓREK

Autologiczne przeszczepianie komórek pniowych znajduje zastosowanie u chorych z bardzo szybką progresją choroby w jej wczesnym okresie. Nie przeprowadzono jeszcze kontrolowanych badań z zastosowaniem tej metody terapeutycznej, natomiast wyniki badań niekontrolowanych sugerują jej
skuteczność, co łączy się jednak z większą umieralnością niż w przypadku innych metod [8, 28]. W ciężkich postaciach twardziny układowej, opornej na standardowe metody leczenia, w niektórych specjalistycznych ośrodkach prowadzi się leczenie wysokimi dawkami leków immunosupresyjnych –
HDIT (ang. high dose immunosuppressive therapy). Na procedurę leczniczą składa się naświetlenie całego ciała dawką
800 cGy, podanie cyklofosfamidu w dawce 120 mg/kg m.c. oraz globuliny antytymocytarnej w dawce 90 mg/kg m.c. Odnowę
hematologiczną uzyskuje się przez podanie wcześniej zabezpieczonych komórek pniowych CD34+ stymulowanych czynnikiem wzrostu [17]. Z uwagi na ryzyko poważnych objawów niepożądanych metoda ta ma jednak wielu przeciwników.

PODSUMOWANIE

Ze względu na złożoną patogenezę twardziny układowej leczenie tej choroby musi być wielokierunkowe. W artykule omówiono leczenie immunosupresyjne, które obok terapii zaburzeń mikrokrążenia oraz nadmiernego włóknienia odgrywa podstawową rolę w leczeniu twardziny układowej. Różnorodność obrazów klinicznych wymaga indywidualnego podejścia terapeutycznego u każdego chorego. Brak jest leku w pełni skutecznego, natomiast dostępne leczenie umożliwia modyfikowanie przebiegu procesu chorobowego.

Otrzymano 25 marca 2008 r.
Adres: Justyna Sicińska, Klinika Dermatologii Centralny Szpital Kliniczny
MSWiA w Warszawie, 02-507 Warszawa, ul. Wołoska 137, tel. 022 508 14
80, fax: 022 508 14 92, e-mail: justyna.sicinska@cskmswia.pl

[Margaret74]

Nawiązując do FOTOCHEMIOTERAPII :

PUVA dzisiaj
Hanna Wolska
Klinika Dermatologiczna Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Czy metoda fotochemoterapii (PUVA) ma obecnie jeszcze miejsce w dermatologii? Odpowiadając na to pytanie,należy uwzględnić dwie kwestie. Po pierwsze,PUVA nie jest jednolitą metodą. Klasyczna PUVA,wprowadzona w 1974 r., to doustne podawanie psoralenu
i naświetlanie całego ciała promieniowaniem UVA.Obecnie mamy możliwość stosowania jeszcze PUVA-kąpieli,tzw. local-PUVA, z naświetlaniem wyłącznie chorych okolic (po miejscowej lub ogólnej aplikacji psoralenu),PUVA-zewnątrzustrojowej (extracorporeal
photopheresis – ECP). Po drugie – kwestia, czy stosujemy samą PUVA w monoterapii czy PUVA w połączeniu z innymi lekami w metodzie skojarzonej.PUVA (klasyczna lub kąpiele) jako monoterapia pozostaje bardzo skuteczną metodą w leczeniu wielu dermatoz,
takich jak: wczesne stadia CTCL, atopowe zapalenie skóry, pityriasis lichenoides chronica, pityriasis lichenoides et varioliformis acuta, prurigo nodularis,urticaria pigmentosa, uogólniony lichen planus, rozsiany granuloma annulare, liszajowate zmiany skórne w GVHD, a także morphea. PUVA jest najskuteczniejszą metodą w wyzwalaniu, co prawda przejściowej, ale bardzo dużej tolerancji na światło w wielu fotodermatozach,takich jak polymorphic light eruption i chronic actinic dermatitis.Local-PUVA okazała się z kolei bardzo skuteczną
metodą, jednak ciągle rzadko stosowaną w Polsce, w leczeniu przewlekłych zmian wypryskowych w obrębie dłoni i stóp.
ECP, metoda prawie nieznana w Polsce, działa niezwykle korzystnie w leczeniu zmian twardzinowych, w tym zmian twardzinopodobnych w GVHD, jak również ciężkich postaci CTCL. Z kolei w najczęstszym początkowo wskazaniu do PUVA – łuszczycy – metoda ta jest nadal niezastąpiona, co prawda z reguły w skojarzeniu z doustnie podawanymi retinoidami (Re-PUVA), w przypadku
nasilonych, rozległych zmian, zwłaszcza zajmujących kończyny dolne. Pomimo wykazywanej w badaniach kontrolnych bardzo dużej skuteczności naświetlań wąskozakresowym UVB (311 nm), leczenie metodą PUVA i Re-PUVA jest w praktyce o wiele skuteczniejsze nawet od połączenia retinoidów z wąskozakresowym UVB. Znajomość działań niepożądanych związanych z PUVA-terapią – przede wszystkim potencjalnej, zwiększonej zapadalności na nieczerniakowe nowotwory skóry – powoduje, że przy prawidłowym jej stosowaniu metoda pozostaje nadal jedną z najlepszych form terapii w dermatologii.W ocenie nadwrażliwości na promieniowanie w zakresie 320–400 nm uwzględnia się dawkę promieniowania UVA, która natychmiast po naświetlaniu powoduje przebarwienie, aby po kilku godzinach zniknąć bez
śladu, tzw. IPD (immediate pigment darkening), i dawkę promieniowania powodującą trwałe przebarwienie skóry, którą oceniano po 7 dniach, czyli MTD (minimaltannig dose).Schematy prób świetlnych przez lata różniły się i wiele ośrodków opracowywało własne metody. Różniły się one wielkością naświetlanego obszaru skóry, liczbą naświetlań lub dawką promieniowania w zakresie UVB lub UVA. Od kilku lat najbardziej uznany, z racji liczby publikacji, jest schemat zaproponowany przez ośrodek w Düsseldorfie.
Przed wykonaniem odczynu fotoprowokacji należy dokonać oznaczeń pewnych parametrów (MED, IPD,MTD). Odczyn fotoprowokacji wykonuje się przez 3 kolejne dni na polu o wymiarach 5 × 8 cm (na zbyt małych obszarach naświetlanej skóry nie można wywołać fotoreprodukcji)
w obrębie niezmienionej skóry pleców lub na wyprostnych częściach ramion skojarzoną dawką promieniowania UVA (60–100 mJ/cm2) i UVB
1,5 MED. Ważne jest również, aby oceniani pacjenci w trakcie fototestów nie byli leczeni preparatami przeciwmalarycznymi,
kortykosteroidami lub lekami o działaniu immunosupresyjnym.Kliniczne obserwacje sprowokowały badania laboratoryjne,które miały na celu ujawnienie mechanizmów tych zjawisk. Badania in vitro umożliwiają zbadanie procesów, poprzez które dochodzi do rozwoju zmian w toczniu, i odpowiedź na pytanie, dlaczego promieniowanie ultrafioletowe powoduje nasilenie objawów skórnychi narządowych. Obecnie uważa się, że pod wpływem tego promieniowania dochodzi do zmiany cytoszkieletu keratynocytu, translokacji antygenów w komórce i
i apoptozy prowadzącej do nagromadzenia autoantygenów na jej powierzchni. Upośledzenie procesu fagocytozy, głównie związanego z defektem funkcji makrofagów, i czynniki genetyczne przyczyniają się do zwiększonej produkcji autoprzeciwciał. Część autorów
uważa, że za fotowrażliwość chorych na toczeń odpowiada także polimorfizm promotora genu dla TNF-α(308A), co wiąże się z nadmierną produkcją TNF-α – czynnika nasilającego proces apoptozy – i przyczynia się do wrodzonej predyspozycji do produkcji przeciwciał.
Promieniowanie ultrafioletowe prowadzi do przełączenia aktywności w kierunku Th2, a nie Th1, a więc w kierunku aktywacji limfocytów B, co jest wytłumaczeniem,dlaczego po ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe dochodzi do zaostrzenia zmian skórnych.
Na skutek naświetlania zwiększa się produkcja IL-10,cytokiny będącej czynnikiem wzrostu dla limfocytów B,która przyczynia się do ich wydłużonego przeżycia i zaostrzenia procesu chorobowego

http://www.termedia.pl/showpdf.php?arti ... priority=1

[Margaret74]

Szczegółowy opis badania z randomizacją,dotyczącego Bosentanu:

Bosentan zwiększył wydolność wysiłkową i zmniejszył duszność u chorych z nadciśnieniem płucnym - badanie BREATHE-1

Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension
Rubin L.J. i wsp.
N. Engl. J. Med., 2002; 346: 896-903
Data utworzenia: 06.02.2003
Ostatnia modyfikacja: 18.04.2008
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2002/12

Wprowadzenie: W patogenezie nadciśnienia płucnego bierze między innymi udział endotelina 1, substancja silnie zwiększająca opór płucny. We wcześniejszym badaniu z randomizacją, obejmującym małą grupę chorych z nadciśnieniem płucnym w III klasie WHO, bosentan, antagonista receptorów endotelinowych ETA i ETB, zwiększył wydolność wysiłkową.

Pytanie kliniczne: Czy bosentan, stosowany doustnie u chorych z nadciśnieniem płucnym o różnej etiologii, zwiększa wydolność wysiłkową mierzoną testem 6-minutowego marszu i czy efekt ten zależy od dawki?

Metodyka: wieloośrodkowe (w tym 1 polski ośrodek) badanie z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby; analiza ITT

Badani: 213 chorych (śr. wiek 48 lat, kobiety 79%) z nadciśnieniem płucnym o różnej etiologii (pierwotnym lub w przebiegu twardziny układowej), w klasie III lub IV WHO, ze średnim ciśnieniem w tętnicy płucnej w spoczynku >25 mm Hg, ciśnieniem zaklinowania w tętnicy płucnej <15 mm Hg, którzy wyjściowo w teście 6-minutowego marszu mogli pokonać dystans 150-450 m.

Interwencja: bosentan p.o. (przez pierwsze 4 tygodnie 62,5 mg 2 x dz., a następnie przez 12 tygodni 125 mg 2 x dz. lub 250 mg 2 x dz.) albo placebo. Po upływie 16 tygodni u części chorych (najwcześniej włączonych do badania) leczenie kontynuowano przez kolejne 12 tygodni.

Wyniki: Po 16 tygodniach dystans 6-minutowego marszu u chorych leczonych bosentanem (obie grupy otrzymujące lek w różnych dawkach oceniane łącznie) wydłużył się o 36 m, natomiast w grupie leczonej placebo skrócił o 8 m, w porównaniu z dystansem wyjściowym. Różnica między średnim dystansem w grupie leczonej bosentanem i grupie placebo wyniosła 44 m (95% CI: 21-67; p <0,001). Korzystny efekt leczenia był większy (choć statystycznie nieistotny) u chorych przyjmujących 250 mg 2 x dz. w porównaniu z dawką 125 mg 2 x dz. (54 m vs 35 m). U chorych z pierwotnym nadciśnieniem płucnym bosentan wydłużył dystans 6-minutowego marszu w porównaniu z placebo (46 m vs -5 m), natomiast w grupie z nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej zapobiegł pogorszeniu wydolności wysiłkowej (+3 m vs -40 m). Po 16 tygodniach duszność oceniana w skali Borga po 6 minutach marszu u chorych leczonych bosentanem (250 mg/d lub 500 mg/d) zmniejszyła się średnio o odpowiednio 0,1 ±0,2 pkt i 0,6 ±0,2 pkt, a w grupie placebo wzrosła średnio o 0,3 ±0,2 pkt. W grupie leczonej bosentanem częściej występowała poprawa stanu klinicznego ocenianego wg skali WHO (42% vs 30%), ale różnica między grupami nie osiągnęła istotności statystycznej. W porównaniu z placebo bosentan niezależnie od dawki zmniejszył ryzyko pogorszenia się stanu klinicznego (zdefiniowanego jako zgon, przeszczep płuca, hospitalizacja z powodu nadciśnienia płucnego, przerwanie leczenia, konieczność włączenia leczenia epoprostenolem albo septostomii międzyprzedsionkowej), ale różnica ta była istotna statystycznie tylko po uwzględnieniu całego 28-tygodniowego okresu leczenia u części pacjentów (6% vs 20%; p = 0,004). W porównaniu z placebo w grupie przyjmującej bosentan w dawce 250 mg 2 x dz. częściej obserwowano wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy.

Wnioski: U chorych z nadciśnieniem płucnym stosowanie bosentanu zwiększyło wydolność wysiłkową i zmniejszyło duszność. Dawka leku 125 mg 2 x dz. była dobrze tolerowana i jest, według autorów badania, dawką preferowaną.
http://www.mp.pl/artykuly/index.php?aid ... BEB7D06415

A tutaj link do angielskiego artykułu-szczegółowy opis działania,skutki uboczne,monitoring i stosowanie u dzieci.

AKTUALNA OCENA BOSENTANU W LECZENIU NADCIŚNIENIA PŁUCNEGO

[Iwona]

Rytuksymab skutecznie leczy twardzinę.

Nadmierne gromadzenie się kolagenu w tkankach powoduje twardzinę – chorobę objawiającą się między innymi stwardnieniem skóry. Gianfranco Ferraccioli i współpracownicy z Uniwersytetu Katolickiego w Rzymie przeprowadzili niedawno badania z udziałem dziewięciu takich pacjentów.

Zgodnie z publikacją w numerze czasopisma „Arthritis Research & Therapy” z 25 marca podawanie leku o nazwie rytuksymab okazało się być dobrze znoszone przez chorych. Objawy kliniczne i wyniki diagnostyki skóry wskazują na wysoką skuteczność omawianego leku w terapii twardziny.

Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R54
źródło

[Margaret74]

A jednak.Sama specyfika działania tego leku na limfocyty B jest obiecująca.

Limfocyty B pełnią kluczową rolę w patogenezie chorób autoimmunologicznych jako komórki odpowiedzialne za tworzenie autoprzeciwciał, prezentację autoantygenów, produkcję cytokin i wpływ na funkcję komórek dendrytycznych.
Swoistym markerem limfocytów B jest antygen CD20, związany z ich powierzchnią we wczesnym okresie dojrzewania (limfocyty pre-B) i z powierzchnią dojrzałych limfocytów.
Lekiem biologicznym, który zapobiega patogennej roli limfocytów B w chorobach autoimmunologicznych, jest rituksymab – chimeryczne przeciwciało monoklonalne przeciw CD20, będące immunoglobuliną IgG1k, której cząsteczka składa się z łańcuchów lekkich mysich i łańcuchów ciężkich pochodzenia ludzkiego.
Rituksymab znalazł zastosowanie w leczeniu chłoniaków nieziarnicznych B-komórkowych, czerwienicy prawdziwej, zapaleń naczyń, tocznia rumieniowatego układowego, zapalenia wielomięśniowego i twardziny układowej. Lek podaje się w infuzjach dożylnych w dawce 1000 mg, 2-krotnie, w odstępie 2 tyg. U chorych na RZS uzyskiwano znaczne zmniejszenie aktywności procesu zapalnego w stawach, które utrzymywało się przez 48 tyg. obserwacji. Lek ten może być stosowany jako monoterapia, a także w połączeniu z metotreksatem lub cyklofosfamidem, równocześnie podaje się ponadto metyloprednizolon. Wstępne pozytywne wyniki leczenia nie pozwalają jeszcze na pełną ocenę przydatności rituksymabu w leczeniu RZS ani ocenę częstości objawów niepożądanych związanych z leczeniem
Leki biologiczne

Rituksymab wiąże się bowiem z białkiem – antygenem CD20, obecnym na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. I uruchamia naturalne mechanizmy obronne organizmu, które atakują i niszczą limfocyty B.W przypadku,np.chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową,komórki pnia w szpiku kostnym nie mają antygenu CD20, co umożliwia odradzanie się zdrowych limfocytów B po leczeniu i osiągnięcie ich prawidłowej liczby w ciągu kilku miesięcy.
Chorzy ci-leczeni rituksymabem sa w remisji średnio 40mies.,gdy ci leczenie standardowa chemią-38miesięcy.
http://www.newsweek.pl/artykuly/sekcje/ ... ke,37571,1

[Iwona]

(...) Wyjątkowo w przypadkach twardziny typu „cięcie szablą”, po zakończonym okresie wzrostu, stosuje się korekcję wyglądu poprzez doogniskowe podawanie kolagenu. Leczenie powinno się rozpoczynać jak najszybciej, najlepiej w pierwszym roku od zachorowania. Ponieważ wtedy uzyskuje się najkorzystniejsze wyniki.(...)
źródło

[Iwona]

Twardzina układowa leczona bortezomibem-substancja dobra na wszystko?
Autor: Dr n.med Karolina Kłoda

Badanie opublikowane w czasopiśmie Thorax dowodzi, że lek przeciwnowotworowy – bortezomib, może być skuteczny w terapii chorób autoimmunologicznych. Dotyczy to szczególnie schorzeń przebiegających z włóknieniem tkanek. Ocenie został poddany mysi model twardziny układowej. Bortezomib skutecznie zahamował rozwój choroby u zwierząt.

Twardzina układowa ( systemic sclerosis – SSc) jest uogólnioną chorobą tkanki łącznej, którą cechuje przewlekły proces zapalny o podłożu autoimmunologicznym. Chociaż etiologia SSc nie została w pełni poznana, podejrzewa się że w jej patogenezie mogą odgrywać rolę czynniki genetyczne i środowiskowe. Zmiany charakterystyczne dla tego schorzenia lokalizują się w obrębie małych i średnich naczyń krwionośnych. W wyniku procesu chorobowego dochodzi też do postępującego włóknienia w skórze i narządach wewnętrznych takich jak nerki, płuca, serce, jelita, stawy, mięśnie, a także w układzie nerwowym. Wyróżnia się dwa typy twardziny: ograniczoną i układową. W przebiegu twardziny układowej obserwuje się różnego typu zaburzenia odpowiedzi immunologicznej, zarówno humoralnej jak i komórkowej. W surowicy i płynach ustrojowych u około 95% pacjentów z SSc, stwierdza się przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), które w metodzie immunofluorescencji pośredniej wywołują jąderkowy, plamisty lub centromerowy typ fluorescencji. Przeciwciała o centromerowym typie fluorescencji (ACA) charakterystyczne są dla postaci ograniczonej twardziny, dawniej określanej mianem CREST. Zespół ten charakteryzuje się występowaniem zwapnień w tkankach miękkich (calcinosis), pojawieniem się objawu Raynaud’a, który może wyprzedzać rozwój choroby, zaburzeniami funkcji przełyku (esophageal dysmotility), sklerodaktylią i obecnością teleangiektazji. W najnowszych badaniach poszukiwano zależności pomiędzy polimorfizmami w obrębie genów TNFα i AIF-1, a występowaniem objawów twardziny u pacjentów rasy kaukaskiej. Wykazano korelację pomiędzy czterema polimorfizmami w obrębie genu TNFα, a postacią układową jak i ograniczoną twardziny. Podobnie, istotne zależności wykazano w przypadku zmian w obrębie genu AIF-1. Co więcej, stwierdzono związek pomiędzy występowaniem pewnych polimorfizmów w obrębie genu AIF-1, a zmianami w obrębie genu TNFα. Na podstawie powyższych wyników naukowcy sugerują, że TNFα i AIF-1 mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie SSc.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Thorax ocenie poddano lek przeciwnowotworowy – bortezomib, używany w leczeniu szpiczaka mnogiego i chłoniaka. Okazało się, że powstrzymuje on czynnik wzrostu (TGFβ), który ma zasadnicze znaczenie dla włóknienia tkanek. Pacjenci z SSc mają podwyższony poziom i aktywność tego białka. Naukowcy zastosowali bortezomib w mysim modelu SSc. Lek skutecznie zahamował rozwój choroby u zwierząt. Co więcej, pobrano fibroblasty odpowiedzialne za włóknienie od pacjentów z twardziną układową, a następnie inkubowano je z bortezomibem. Także in vitro lek potwierdził swoją skuteczność, zmniejszając ekspresję białek związanych z włóknieniem tkanek. Odkrycie jest o tyle istotne, że do tej pory nie istniało efektywne leczenie SSc. Bortezomib może okazać się przełomem w terapii tej choroby. A znowu pomogły myszy…

[Margaret74]

Wieści super ,ale niepokoją mnie "ostrzeżenia specjalne"

8.Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia bortezomibem w celu określenia ewentualnego ryzyka wystąpienia zapalenia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, nacieków w płucach o nieznanej etiologii oraz zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Podczas prób klinicznych zanotowano kilka przypadków ostrych chorób płuc o nieznanej przyczynie, w niektórych przypadkach zakończone zgonem pacjenta[63].
9.Pacjenci z niewydolnością wątroby lub/i nerek[64] powinni być bacznie obserwowani. Nie zaleca się leczenia bortezomibem u chorych cierpiących na ciężką postać niewydolności wątroby.

ŹRÓDŁO