OGÓLNOPOLSKIE FORUM TWARDZINY (SCLERODERMII)

przez **awania** » Pn sty 10, 2011 21:41

dla nowicjuszy w temacie twardziny... Poddaję pod ocenę znawcom tematu, dla mnie interesujące, bom laik;)

Prace Poglądowe
Twardzina układowa – czynniki prognostyczne, aktywność i ciężkość choroby
Anna Lis-Święty, Ligia Brzezińska-Wcisło

Wprowadzenie
Twardzina układowa (ang. systemic sclerosis – SSc) jest chorobą z grupy kolagenoz, w której dochodzi do włóknienia tkanki łącznej skóry oraz różnych narządów i układów, jak przewód pokarmowy, płuca, nerki, serce. Schorzenie to występuje z częstością 1/100 000 osób, jest częściej rozpoznawane u kobiet niż u mężczyzn (4 : 1) i rozpoczyna się zwykle w III lub IV dekadzie życia [1]. Najszerzej przyjęty jest podział choroby na postać ze stwardnieniami skóry ograniczonymi do odsiebnych części ciała (ang. limited SSc – lSSc) oraz postać uogólnioną (ang. diffuse SSc – dSSc). Jednakże chorzy na SSc stanowią heterogenną grupę o różnym obrazie klinicznym, przebiegu choroby i rokowaniu.

Pierwszą kliniczną manifestacją jest zwykle objaw Raynauda (ang. Raynaud phenomenon – RP) (ryc. 1.), któremu towarzyszą zaburzenia odczynowości komórkowej i humoralnej. Patologia w zakresie funkcji układu immunologicznego, naczyniowego i postępujące włóknienie tkanek prowadzi stopniowo do rozwoju poważnych zaburzeń. U osób z dSSc postęp choroby jest szybszy, a stwardnienia rozprzestrzeniają się czasami gwałtownie na części ciała położone proksymalnie oraz dystalnie do stawów łokciowych i kolanowych, powodując uogólnione zajęcie skóry. Pacjenci z lSSc charakteryzują się zazwyczaj powolniejszym przebiegiem choroby i ograniczeniem stwardnienia skóry do dystalnych części ciała – kończyn i twarzy. U około połowy chorych z SSc (częściej w odmianie lSSc) w ciągu 5 lat od początku wystąpienia objawu Raynauda obserwuje się pierwszy epizod tworzenia owrzodzeń na opuszkach palców rąk [2]. Owrzodzenia te są istotnym problemem klinicznym ze względu na towarzyszący ból, zaburzenia funkcji i możliwe w konsekwencji infekcje, zniekształcenia i amputacje paliczków (ryc. 2.).

Często zgłaszanymi dolegliwościami w SSc są następstwa zajęcia przewodu pokarmowego. Dwa podstawowe objawy podawane przez chorych to refluks żołądkowo-przełykowy i trudności w połykaniu [3]. Jednak lista problemów, które mogą być powiązane z chorobą, obejmuje także: zespół złego wchłaniania, spadek masy ciała, krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunki i zaparcia, perforację jelita grubego, objawy odpowiadające niedrożności jelit, nietrzymanie kału, wczesne uczucie pełności i wzdęcia brzucha [3]. Objawy te mają istotny wpływ na obniżenie jakości życia w grupie chorych z SSc.

Zajęcie płuc należy do najczęstszych i najgorzej rokujących zmian w SSc [4]. Związane jest ono z włóknieniem określanym też jako śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease – ILD) i zmianami naczyniowymi, które prowadzą do tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension – PAH). Śródmiąższowa choroba płuc stwierdzana na podstawie autopsji u ponad 90% chorych na SSc ujawnia się w 40% przypadków w badaniach czynnościowych płuc jako zmiana o charakterze restrykcyjnym [5]. Powikłanie to jest przyczyną około 16–22% zgonów [5]. Do wyraźnego spadku wydolności układu oddechowego dochodzi zwykle już w ciągu kilku pierwszych lat choroby, natomiast PAH – zagrażające życiu powikłanie – często występuje dopiero po wielu latach trwania SSc, głównie jej odmiany z ograniczonymi stwardnieniami (lSSc) [6]. Tętnicze nadciśnienie płucne definiowane jest jako średnie ciśnienie w tętnicy płucnej wynoszące 25 mm Hg w spoczynku, lub 30 mm Hg podczas wysiłku, przy prawidłowym ciśnieniu zaklinowania w tętnicy płucnej (< 15 mm Hg) [6]. Jest ono manifestacją zaawansowanych zmian w naczyniach płucnych, miąższu płuc i drogach oddechowych. Stwierdza się je u 12–40% chorych [6, 7]. W przypadkach pozostawionych bez leczenia śmiertelność z powodu tego powikłania jest wysoka [7]. Tętnicze nadciśnienie płucne nawet przez wiele lat przebiega bezobjawowo, jednak stopniowo prowadzi do przerostu prawej komory serca i rozwoju niewydolności krążenia. Rozpoznanie PAH w przebiegu SSc często ustala się późno – na etapie, gdy 81% chorych ma niewydolność serca ocenianą jako III lub IV stopień według NYHA (ang. New York Heart Association) [8]. Do niewydolności krążenia w części przypadków mogą także prowadzić inne związane z SSc zmiany w sercu: wysiękowe zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia. Badania autopsyjne potwierdzają bardzo powszechne występowanie tych zaburzeń, jednak, jako zmiany subkliniczne, u większości chorych pozostają one niezdiagnozowane.

Twardzinowy przełom nerkowy (ang. scleroderma renal crisis – SRC) charakteryzuje się szybko postępującą niewydolnością nerek, podwyższonym stężeniem reniny i nagłym wystąpieniem nadciśnienia tętniczego. Pomimo stosowania inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę w celu zapobiegania rozwojowi tego powikłania dotyczy ono 6% chorych z SSc, częściej z dSSc (10–15%), u których występuje zwykle w ciągu pierwszych 3–4 lat trwania choroby [9]. Około połowa chorych z przełomem nerkowym wymaga dializoterapii, a śmiertelność osiąga 10% [9].

Wczesne rozpoznanie SSc i ocena jej przebiegu może mieć zatem istotny wpływ na właściwe postępowanie i wynik leczenia. Przy ustalaniu rozpoznania posługujemy się kryteriami klasyfikacyjnymi opracowanymi w 1980 r. przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (ang. American Rheumatism Association – ARA, obecnie American College of Rheumatology – ACR) (tab. I) [10]. Według ARA obecność jednego dużego lub dwóch małych kryteriów klasyfikuje dany przypadek jako SSc z 97-procentową czułością i 98-procentową swoistością [10]. W ostatnich latach toczy się szeroka dyskusja na temat uaktualnienia kryteriów ARA. LeRoy i Medsger w 2001 r. zaproponowali, aby u chorych z izolowanym objawem Raynauda, u których obraz kapilaroskopowy i markery immunologiczne w surowicy są charakterystyczne dla SSc, rozpoznawać wczesną SSc [11].

Swoiste przeciwciała przeciwjądrowe są obecne u około 90% chorych z SSc [12]. Pojawiają się one wcześnie i utrzymują trwale w przebiegu choroby, stanowiąc tym samym bardzo ważne badanie diagnostyczne [12]. Typowy dla twardziny obraz badania kapilaroskopowego naczyń wału paznokciowego palców rąk jest czułym prognostycznie testem, przemawiającym za ewolucją w kierunku SSc [13]. Obok poszerzonych pętli naczyniowych charakterystycznych dla zespołu Raynauda, w SSc obserwuje się zanik naczyń (ang. capillary loss) [13]. Słuszność zastosowania markerów immunologicznych i swoistego obrazu kapilaroskopowego jako kryteriów pozwalających na rozpoznanie wczesnej SSc u chorych z izolowanym RP została ostatnio potwierdzona przez Koeniga i wsp. [14]. U pacjentów z RP objętych długofalowymi badaniami (średni czas obserwacji przypadający na badanego wynosił 3,197 roku) stwierdzenie wyjściowo obu zwiastunów wiązało się z 60-krotnie wyższym prawdopodobieństwem rozwoju SSc w porównaniu z grupą chorych, w której były one nieobecne [14]. Każdy z parametrów niezależnie wskazywał na wzrost ryzyka rozwoju SSc: w przypadku zmian w obrazie kapilaroskopowym – 5-krotny, przy obecności swoistych przeciwciał – 8-krotny [14].
Podstawowe czynniki prognostyczne
Rokowanie w twardzinie układowej jest zwykle poważne. Dziesięcioletni okres przeżycia szacowany jest na około 55–80% i zależy od zajęcia narządów wewnętrznych [4, 15, 16]. Za narząd krytyczny uważane są płuca. Włóknienie płuc w przebiegu SSc obserwuje się u większości pacjentów. Śmiertelność koreluje z nasileniem zmian płucnych typu restrykcyjnego i wynosi do 22% [5, 14]. Bardzo niekorzystne rokowanie dotyczy chorych z SRC i PAH – powikłaniami stwierdzanymi rzadziej. Według ostatnich doniesień 5-letni okres przeżycia chorych z izolowanym PAH to zaledwie 10%, a pacjentów z SRC wymagających dializowania – 40% [7, 9]. Za główny kliniczny wskaźnik zwiększonej śmiertelności w SSc przyjmuje się zmiany twardzinowe na tułowiu (ang. central involvement) oraz rozległe i szybko postępujące zajęcie skóry. Do niekorzystnych rokowniczo cech klinicznych zalicza się także: brak lub krótki czas trwania RP jako objawu poprzedzającego rozwój SSc, nasilone przykurcze stawów, odgłos tarcia z pochewek ścięgnistych, początek choroby w późnym wieku (ryzyko rozwoju PAH) [1, 17, 18]. Do podstawowych parametrów laboratoryjnych korelujących ze zwiększoną śmiertelnością w SSc należą: odchylenia krzywej EKG, obniżona zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (ang. diffusion lung capacity for carbon monoxide – DLCO), podwyższone OB i/lub CRP, obecność przeciwciał przeciwko topoizomerazie I (ang. topoisomerase I – topo I) [1, 17, 18].
Przeciwciała przeciwjądrowe
Spośród badań dodatkowych aktualnie największe znaczenie prognostyczne przypisuje się określonym typom przeciwciał przeciwjądrowych, charakterystycznym dla tej choroby. Poza wymienionym już przeciwciałem przeciwko topo I, w SSc spotyka się przeciwciała: przeciw centomerom (ang. anticentomere antibody – ACA), polimerazom RNA (ang. RNA polymerase – RNAP), przeciw rybonukleoproteinom U3 i U1 (ang. rybonucleoproteine – RNP), anty-Th/To, anty-Ku oraz anty-PM-Scl [12].

Anty-topo I (przeciwciało Scl70) stwierdza się u około 40% chorych na SSc, przy czym występują różnice etniczne i częstość waha się zależnie od badanej populacji w granicach 28–70% [19, 20]. Przeciwciało to jest charakterystyczne przede wszystkim dla dSSc (40% przypadków dSSc), ale wykrywane jest także w lSSc (10–30% przypadków) [19, 21]. Obecność anty-topo I jest związana z wysokim ryzykiem nasilonego włóknienia płuc we wczesnym okresie SSc oraz może być zwiastunem rozwoju SRC [21]. U chorych z tym przeciwciałem obserwuje się też większą częstość nowotworów narządów wewnętrznych – zagadnienie to jest jednak kontrowersyjne [22]. Uważa się, że monitorowanie miana Scl70 nie jest przydatne do określania ciężkości i aktywności SSc, natomiast stężenie przeciwciała określone metodą ELISA może korelować z nasileniem stwardnień skóry, a seronegatywna konwersja wskazywać na okres remisji choroby [23, 24].

Przeciwciała ACA występują u około 20–30% pacjentów [25]. Wykryte u osób z izolowanym objawem Raynauda zwiastują rozwój lSSc [14]. Obecność ACA w SSc wiąże się z ograniczonym charakterem zmian twardzinowych skóry, obwodowym uszkodzeniem naczyń i tworzeniem złogów wapnia [12]. Stopień nasilenia zmian naczyniowych jest zależny od cech etnicznych. Częstość owrzodzeń na opuszkach palców u chorych rasy białej i Afroamerykanów wynosi 42–61%, u Japończyków zaś tylko 11–17% [1, 20, 26, 27]. Wykrycie ACA wskazuje na rozwój PAH, nie jest natomiast zwiastunem włóknienia płuc [28, 29]. Stężenie ACA badane metodą ELISA zwykle pozostaje stabilne i nie stanowi parametru oceny aktywności choroby [12]. Uważa się, że chorzy ACA-pozytywni mają korzystniejsze rokowanie niż chorzy, u których wykryto inny typ przeciwciał przeciwjądrowych [1, 17, 29].

U części chorych z SSc obecne są przeciwciała przeciw jednemu lub więcej podtypom RNAP [12]. W około 20% przypadków SSc stwierdza się współistnienie anty-RNAP I i anty-RNAP III [30]. Czasami pacjenci z anty-RNAP I i anty-RNAP III mają także pozytywny wynik anty-RNAP II [30]. Współwystępowanie anty-RNAP I i anty-RNAP III, z lub bez anty-RNAP II, koreluje z uogólnionym charakterem zmian skórnych i zwiększonym ryzykiem SRC (25% w porównaniu z 12%, gdy u chorych obecne są inne typy przeciwciał) [22], natomiast u pacjentów z anty--RNAP rzadziej stwierdza się włóknienie płuc [20]. Ma to przełożenie na niższy wskaźnik śmiertelności w tej grupie w stosunku do chorych, u których występują przeciwciała anty-topo I czy anty-U3RNP [20].

Anty-U3RNP (przeciwciała przeciw fibrylarynie) można wykazać u 4–10% chorych z SSc [20, 31, 32], częściej u Afroamerykanów niż u chorych rasy białej i Azjatów [20, 27]. U pacjentów z tymi przeciwciałami zwykle występuje dSSc, obwodowa waskulopatia, której wynikiem jest tworzenie się owrzodzeń na palcach i zgorzel tych okolic. Rokowanie jest gorsze u rasy białej i Afroamerykanów ze względu na towarzyszące zmiany narządowe: włóknienie płuc, PAH, SRC [20, 27, 31].

Do rzadko występujących w SSc przeciwciał należą przeciwciała anty-Th/To (2–5%). Pojawiają się one w lSSc i wskazują na wysokie ryzyko rozwoju zmian narządowych, a tym samym gorsze rokowanie [30, 33]. Chodzi głównie o przypadki nasilonego włóknienia płuc poprzedzającego PAH, jak również SRC bez ILD [33, 34].

Przeciwciała anty-Ku i anty-PM-Scl stwierdza się często w zespołach nakładania SSc z zapaleniem wielomięśniowym, a anty-U1RNP w mieszanej chorobie tkanki łącznej. Powiązane są one z objawem Raynauda, zmianami skórnymi typu lSSc i zapaleniem mięśni [35, 36]. Częstość występowania przeciwciał anty-U1RNP w SSc wynosi około 2–14% [19, 27] i towarzyszą im mało nasilone stwardnienia skóry, rzadko SRC, istnieje natomiast ryzyko PAH [19, 27]. Charakterystyczne są: obrzęk twardzinowy rąk, RP, zapalenie stawów i zaburzenia połykania [19, 27]. Obecność anty-U1RNP zwykle zwiastuje dobrą odpowiedź na leczenie glikokortykosteroidami, co sprawia, że rokowanie jest dobre [20]. Przeciwciała przeciw antygenowi PM-Scl obserwuje się u 4–11% pacjentów z SSc [12]. W 25% przypadków towarzyszy im zapalenie mięśni, jednakże około 2% wykazuje jedynie zmiany twardzinowe [19, 30]. Przeciwciała anty-PM-Scl są typowe dla przypadków lSSc bez poważnych zmian narządowych, w których reakcja na kortykosteroidoterapię w małych i średnich dawkach jest wystarczająca do kontroli choroby [12].
Inne biomarkery
W SSc poza przeciwciałami przeciwjądrowymi mogą pojawić się inne przeciwciała. Do bardziej znaczących należą przeciwciała antyfosfolipidowe (ang. antiphospholipid antibodies – aPL) i przeciw antygenom komórek śródbłonka (ang. anti-endothelial cell antibodies – AECA). Przeciwciała antyfosfolipidowe stwierdza się u około 20–25% chorych [37]. Stwierdzono, że przeciwciała antykardiolipinowe i przeciw beta2 glikoproteinie 1 (ang. cardiolipin/beta2 glycoprotein 1 – CL/2GPI), występujące w około 10% przypadków, znacząco korelują z rozwojem PAH [38], natomiast przeciwciałom przeciw kompleksowi fosfatydyloseryny z protrombiną (ang. phosphatidylserine-prothrombin – PSP) w 16% przypadków SSc towarzyszy obwodowe niedokrwienie i zmiany płucne (ILD i PAH) [39]. Obecność aPL w SSc, poza wyraźnym wpływem na większą częstość występowania PAH, wiąże się także ze zwiększoną liczbą spontanicznych poronień, stanów zakrzepowych i zajęciem nerek [40, 41]. Przeciwciała przeciw antygenom komórek śródbłonka wykrywa się u 25–85% pacjentów z SSc [42, 43]. Wysokie stężenia AECA korelują ze stopniem zaawansowania obwodowych zmian naczyniowych w obrazie kapilaroskopowym, tworzeniem owrzodzeń na opuszkach palców, nasilonym RP, PAH i ILD [43].

Do ważnych wskaźników ryzyka rozwoju zmian narządowych należy stężenie N-końcowych fragmentów prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego (ang. N-terminal prohormone brain natriuretic peptide – NT-proBNP) we krwi. Allanore i wsp. [44] wykazali, że wysokie stężenia NT-proBNP i niskie wartości DLCO, jako niezależne parametry, mogą wskazywać na rozwój PAH. Wzrost stężenia NT-proBNP we krwi obserwuje się we wczesnym okresie PAH i koreluje on ze wskaźnikami hemodynamicznymi i śmiertelnością [44].
Metody oceny aktywności i ciężkości choroby
Charakterystyka chorych oparta na badaniu klinicznym i badaniach dodatkowych, z uwzględnieniem oznaczania swoistych przeciwciał przeciwjądrowych oraz badania kapilaroskopowego, stwarza obecnie dość dobre możliwości wczesnego rozpoznawania SSc. Ocena stanu chorego i prognozowanie przebiegu SSc w poszczególnych przypadkach klinicznych są jednak trudne. Jak wspomniano na wstępie, choroba nie charakteryzuje się wyraźnymi fazami zaostrzeń i remisji. U chorego mogą występować zmiany będące wynikiem toczącego się procesu zapalnego – aktywna choroba, i zmiany związane z włóknieniem – nieodwracalne uszkodzenie. Różnicowanie pomiędzy okresem aktywnej choroby a nieodwracalnym etapem uszkodzenia ma bardzo ważne znaczenie przy ustalaniu terapii, gdyż intensywne leczenie immunosupresyjne należy wdrożyć u tych chorych, którzy są w fazie aktywności choroby. Do oceny aktywności choroby proponuje się różne metody, które omówiono poniżej.

Indeks aktywności objawu Raynauda (ang. Raynaud’s Condition Score – RCS) – wskaźnik ten oparty jest na codziennej ocenie aktywności RP w skali 0–10. Obejmuje ona odnotowanie w dzienniczku przez pacjenta liczby, czasu trwania i nasilenia RP oraz jego

wpływu na stan ogólny w ciągu dnia [45]. Ocena owrzodzeń i zmian niedokrwiennych na opuszkach palców polega na odnotowaniu przez lekarza ich liczby oraz lokalizacji ze szczególnym uwzględnieniem nowych zmian i czasu ich powstania [45].

Kwestionariusz oceny zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire – HAQ) – jest instrumentem samooceny w zakresie 8 obszarów dysfunkcji fizycznej: ubieranie się lub pielęgnacja, higiena, jedzenie, wstawanie, chodzenie, chwytanie i sięganie po przedmioty oraz aktywność [46].

Elementem HAQ jest analogowa skala oceny bólu (ang. visual analogue scale – VAS). Wyniki każdego z 8 obszarów badanych, ogólny wskaźnik dysfunkcji i ocena bólu ujmowane są w skali od 0 do 3 [46]. Skala VAS w SSc wprowadzona przez Steen i Medsgera [47] stosowana jest do oceny wpływu zmian twardzinowych na aktywność dzienną z uwzględnieniem: zaburzeń jelitowych, problemów z oddychaniem, RP, owrzodzeń na opuszkach palców i ogólnego stanu zdrowia w poprzedzającym tygodniu [45].

Skale pomiarów wpływu choroby na nastrój i napęd (ang. arthritis impact measurement scales 2 – AIMS2) służą do badania emocjonalnych aspektów związanych z występowaniem RP w SSc. Zastosowanie tej metody pozwala ocenić wpływ choroby na funkcjonowanie chorego w obszarach: fizycznym, psychicznym, społecznym oraz w zakresie doznań somatycznych [45].

Europejska Grupa Badań nad SSc wprowadziła do badań w twardzinie tzw. indeks aktywności choroby (tab. II) [48]. Choroba jest aktywna w przypadku, gdy indeks aktywności jest większy niż 3 [48].

Bardzo ważnym celem w ocenie pacjentów z SSc jest także, poza oceną aktywności choroby, określenie stopnia nieodwracalnego uszkodzenia. Dlatego opracowano tzw. skalę ciężkości choroby i stopnia uszkodzenia (tab. III), która opiera się na ocenie 9 objawów klinicznych i narządowych, z których każdy jest punktowany od 0 do 4, w zależności od ciężkości [49, 50]. Skala ta stanowi przede wszystkim narzędzie badawcze przydatne w ocenie nasilenia objawów chorobowych w danym czasie, zmian w przebiegu choroby w czasie, jak i w ocenie skuteczności leczenia.

http://www.termedia.pl/Czasopismo/Przeg ... enie-16044
(dla niezarejestrowanych w portalu - fragment jest duży i znaczący. Niemniej zachęcam do rejestracji - kopalnia wiedzy)