Metody oceny aktywności twardziny układowej

Obrazek
Artykuły i linki do wiadomości medycznych.

Metody oceny aktywności twardziny układowej

Postprzez Ella » Pt lut 05, 2010 21:50

Aby dowiedzieć się, w jakim stadium jest twardzina, jaki jest jej postęp, należy zrobić badanie stężenia receptora interleukiny 2 we krwi. sIL-2. Dodatkowo przydatny może być poziom we krwi aminopeptydu kolagenu III. Te 2 markery pokażą, w jakim punkcie jest choroba, czy się dalej rozwija, niezależnie od objawów.

znalazłam to na http://www.reumatologia24.pl/twardzina.htm
Obrazek
Avatar użytkownika
Ella
lokator
lokator
 
Posty: 376
Dołączył(a): Cz gru 03, 2009 22:16
Lokalizacja: ok.zielona gora

Postprzez » Pt lut 05, 2010 21:50

 

Metody oceny aktywności twardziny układowej

Postprzez Iwona » So mar 06, 2010 18:32

Badanie stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-6 w surowicy chorych na twardzinę układową przed leczeniem i po leczeniu immunosupresyjnym

Serum soluble interleukin-6 receptor concentration measurement in patients
with systemic sclerosis before and after immunosupressive therapy
Anna Lis-Święty, Ligia Brzezińska-Wcisło, Iwona Rogala-Poborska, Ewa Syguła
Katedra i Klinika Dermatologii Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach,
kierownik Katedry i Kliniki: prof. AM dr hab. med. Ligia Brzezińska-Wcisło
Post Dermatol Alergol 2006; XXIII, 2: 67–72

Streszczenie
Celem pracy było zbadanie przydatności określania stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-6 (sIL-6R) w ocenie ciężkości choroby i wyników leczenia twardziny układowej (systemic sclerosis, SSc) za pomocą środków immunosupresyjnych. U 17 kobiet z szybko postępującą twardziną układową stosowano doustnie cyklofosfamid i prednison przez 6–60 mies. Stężenie sIL-6R w surowicy oznaczano metodą ELISA przed leczeniem i po leczeniu oraz u 15 zdrowych kobiet (grupa kontrolna). Średnie stężenia sIL-6R w SSc przed leczeniem i po leczeniu były istotnie
statystycznie wyższe w porównaniu z kontrolą, odpowiednio p<0,05 i p<0,001. Średnie stężenie sIL-6R u chorych z SSc po leczeniu było istotnie statystycznie wyższe niż wartość przed leczeniem (p<0,01). Stężenie sIL-6R dodatnio korelowało ze wskaźnikiem skin score przed leczeniem (p<0,05). Nie stwierdzono istotnych korelacji pomiędzy stężeniem sIL-6R a skin score po leczeniu, czasem trwania objawu Raynauda lub stwardnień skóry i długością terapii.
Wyniki te nie przemawiają za oznaczaniem stężenia sIL-6R w surowicy w celu monitorowania efektów leczenia SSc.

Abstract
The aim of this study was to asses the usefulness of soluble interleukin-6 receptor (sIL-6R) concentration in assesment
of disease severity and treatment effects in systemic sclerosis (SSc) using immunosupressive agents. Seventeen
patients with rapidly progressive SSc were treated with oral cyclophosphamide and prednisone for 6–60 months. The
concentration of sIL-6R was measured by ELISA in the preatretment and posttreatment serum samples from the SSc
patients and from 15 healthy women as controls. Pretreatment and postretment mean level of sIL-6R was significantly
increased compared with normal controls, p<0.05 and p<0.001 respectively. Mean level of sIL-6R in SSc after treatment
was significantly increased compared with that of before therapy, p<0.01. Serum levels of sIL-6R correlated positively
with skin score before treatment (p<0.05). No correlation was found between sIL-6R levels and skin score after treatment,
Raynaud’s phenomenon or cutaneous sclerosis and therapy duration. These findings do not encourage the application
determination of sIL-6R concentration in serum for monitoring treatment effects in SSc.
Key words: systemic sclerosis, soluble interleukin-6 receptor, treatment.

Wstęp
Twardzina układowa (systemic sclerosis, SSc) jest chorobą tkanki łącznej, w której dochodzi do zmian naczyniowych i włóknienia w skórze i narządach wewnętrznych.
Chociaż patogeneza SSc pozostaje nieznana, liczne badania sugerują, że progresja choroby wiąże się z uwalnianiem
kaskady cytokin przez komórki zapalne nacieków okołonaczyniowych we wczesnych stadiach choroby [1, 2]. Interleukina-6 (IL-6) wydaje się odgrywać ważną rolę w patogenezie SSc, ponieważ pobudza proliferację fibroblastów i syntezę kolagenu [3], prowadzi do poliklonalnej aktywacji limfocytów B (indukując hipergammaglobulinemię i produkcję przeciwciał) i komórek T [4], zwiększa syntezę metaloproteinaz hamujących kolagenazę, zatem zmniejsza degradację nowo tworzonej macierzy [5]. Zwiększone stężenia IL-6 w surowicach chorych z SSc obserwowano
w badaniach własnych oraz innych badaczy [6–12]. Na rolę IL-6 jako wskaźnika aktywności choroby wskazuje częstsza wykrywalność tej cytokiny we wczesnym stadium choroby i przy szybkiej progresji zmian narządowych oraz zajęciu płuc [6, 7, 9, 11]. Wykazano także korelację stężenia IL-6 z rozległością stwardnień skóry [11, 12]. IL-6 wykazuje biologiczną aktywność w wyniku interakcji ze swoistymi receptorami błonowymi obecnymi na powierzchni komórek. Receptor błonowy IL-6 tworzą 2 transbłonowe białka: glikoproteina o masie 80 kDa (IL-6R, gp 80) oraz glikoproteina o masie 130 kDa (gp 130) [13, 14].
Obie podjednostki są obecne w formie rozpuszczalnej: sIL- -6R i sgp130 w wielu płynach ustrojowych. Odwrotnie niż większość rozpuszczalnych receptorów, sIL-6R w połączeniu z IL-6 działa agonistycznie, zachowując zdolność do łączenia z receptorami na komórkach docelowych i jednocześnie zwiększa aktywność IL-6, wydłużając jej czas półtrwania w krążeniu [15–17].

Cel pracy

Związek IL-6 z patogenezą twardziny układowej jest dobrze udokumentowany, natomiast badania dotyczące sIL-6R w tym schorzeniu są nieliczne. Dlatego też celem pracy było zbadanie w surowicy chorych z SSc stężenia sIL-6R i ocena jego przydatności w określaniu ciężkości procesu chorobowego i monitorowaniu wyników leczenia za pomocą środków immunosupresyjnych.

Materiał i metody

Badaniami objęto 17 kobiet z twardziną układową hospitalizowanych w Klinice Dermatologii ŚAM w Katowicach lub leczonych w Przyklinicznej Poradni Dermatologicznej.
Rozpoznanie ustalono w oparciu o kryteria Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego [18].
Do badania zakwalifikowano chore we wczesnym okresie choroby – do 3 lat od początku wystąpienia stwardnień skóry, które w przeszłości nie otrzymywały leków immunosupresyjnych i/lub kortykosteroidów. W latach 1996–2004 pacjentki były objęte obserwacją kliniczną i okresowo hospitalizowane celem oceny progresji SSc. U każdej chorej oznaczano przeciwciała przeciwjądrowe (antinuclear antibodies, ANA) i przeprowadzano dokładne badania diagnostyczne pozwalające na ocenę zajęcia narządów wewnętrznych. Badania ANA wykonywano pośrednią
metodą immunofluorescencji na komórkach Hep-2. Metodą immunodyfuzji wobec ekstraktów grasicy badano przeciwciała przeciw antygenom z grupy ENA (Sm, RNP, La, Ro, PM-Scl, Scl-70, Jo1, rybosomalne). Badania wykonywano w Pracowni Badań Immunologicznych Laboratorium
Specjalistycznego Nadzieja w Warszawie. Zmiany w przełyku rozpoznawano na podstawie stwierdzenia w badaniach radiologicznych zaburzeń perystaltyki i/lub wygładzenia fałdów błony śluzowej. O zajęciu płuc świadczyła obecność obustronnych zmian włóknistych w badaniu rentgenologicznym klatki piersiowej. Zmiany kardiologiczne o charakterze arytmii, zaburzeń przewodnictwa w badaniu EKG lub podczas elektrostymulacji przezprzełykowej i cechy niewydolności prawokomorowej, wtórnej do nadciśnienia płucnego, rozpoznawano jako zajęcie mięśnia
sercowego w przebiegu SSc. Zajęcie nerek przez proces chorobowy rozpoznawano na podstawie utrzymującego się białkomoczu i współistnienia nadciśnienia tętniczego.
Zmiany mięśniowe typu myositis, poza objawami klinicznymi – osłabieniem i bólami mięśni – diagnozowano na podstawie zwiększenia aktywności enzymów mięśniowych (fosfokinazy kreatynowej i aldolazy) oraz odchyleń w badaniu elektromiograficznym i histopatologicznym.
Poza tym przeprowadzano rutynowe badania laboratoryjne: OB, morfologię krwi, badanie ogólne moczu oraz wykonywano: odczyn Waalera-Rosego, latex-R, elektroforetyczny rozdział białek surowicy i oceniano funkcję nerek.
Biorąc pod uwagę topografię stwardnień skóry i przebieg choroby, posługiwano się najszerzej przyjętym podziałem twardziny układowej na postać ze stwardnieniami ograniczonymi do odsiebnych części ciała (limited SSc, lSSc) oraz postać uogólnioną (diffuse SSc, dSSc). Stan zajęcia skóry
określano, posługując się techniką skin score opisaną przez Clementsa i wsp. [19]. W 10 okolicach ciała (twarz, klatka piersiowa, brzuch, plecy, ramiona, przedramiona, ręce, uda, podudzia, stopy) manualnie oceniano możliwość ujęcia skóry w fałd, przyjmując 0–3-stopniową skalę (0 – brak
stwardnienia skóry, 1 – lekkie stwardnienie, 2 – średnie stwardnienie, 3 – duże stwardnienie skóry). Skin score stanowiła suma przyznanych punktów w poszczególnych badanych okolicach ciała, maksymalnie 30 pkt. Zależnie od danych klinicznych i wyników badań dodatkowych chore
kwalifikowano do leczenia immunosupresyjnego. Charakterystykę kliniczną chorych podano w tab. 1. W leczeniu stosowano cyklofosfamid w dawce 100 mg dziennie w połączeniu z prednisonem w dawce 30 mg dziennie.
Po uzyskaniu poprawy klinicznej (zmniejszenie stwardnień skóry, złagodzenie dolegliwości stawowo-mięśniowych, brak progresji zmian narządowych) leczenie kontynuowano, stopniowo redukując dawki. Czas terapii wynosił od 6 mies. do 5 lat, średnio 29,9±17,3 mies. Poza tym w leczeniu stosowano leki naczyniowe (pentoksyfilina, preparaty diosminy i hesperydyny) i witaminę E.
U badanych chorych 2-krotnie oznaczano w surowicy stężenie sIL-6R. Pierwsze badanie wykonywano przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, drugie – po 3 mies. od zakończenia powyższego leczenia. Grupę kontrolną stanowiły surowice uzyskane od 15 zdrowych kobiet wybranych spośród pracowników kliniki. Stężenie sIL-6R w surowicy oznaczano metodą ELISA, używając odczynników R&D Systems Europe Ltd: Human Interleukin-6 So
Badanie stężenia rozpuszczalnego receptora interleukiny-6 w surowicy chorych na twardzinę układową przed leczeniem i po leczeniu immunosupresyjnym luble Receptor, Quantikine zgodnie z zaleceniami producenta testu. Intensywność reakcji barwnej oceniano w czytniku ELISA przy długości fali 450 nm. Zakres pomiaru stężenia sIL-6R wynosił 31,2–2 000 pg/ml, czułość 6,5 pg/ml), surowice rozcieńczano w stosunku 1:40. Wszystkie oznaczenia wykonywano w 2 powtórzeniach i do analizy statystycznej użyto wartości średnich.
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej i scharakteryzowano za pomocą średniej arytmetycznej i odchylenia standardowego. Istotność statystyczną średnich arytmetycznych stężenia sIL-6R pomiędzy poszczególnymi grupami badanymi określano za pomocą testu t-Studenta.
Stosując analizę regresji za pomocą współczynnika korelacji prostoliniowej r, określano związek stężenia sIL-6R z czasem trwania objawu Raynauda oraz czasem utrzymywania się stwardnień skóry. Wyniki były oceniane jako znamienne statystycznie przy p<0,05.

Wyniki

Na ryc. 1. porównano średnie stężenia sIL-6R u chorych z SSc przed leczeniem (36,3±7,8 ng/ml) i po leczeniu (47,1±15,1 ng/ml) ze średnią w grupie kontrolnej (31,0±6,1 ng/ml). Średnie stężenie sIL-6R u chorych przed leczeniem jak i po leczeniu było istotnie statystycznie wyższe
w porównaniu ze stężeniem tego parametru u osób zdrowych,odpowiednio p<0,05 i p<0,001. Średnie stężenie sIL-6R u chorych po leczeniu było istotnie statystycznie wyższe w porównaniu z wartością przed leczeniem (p<0,01). Ryciny 2.–6. ilustrują stężenie sIL-6R w surowicy w zależności od czasu trwania objawu Raynauda, czasu utrzymywania się stwardnień skóry, wskaźnika skin score przed leczeniem i po leczeniu immunosupresyjnym
oraz w zależności od czasu trwania terapii. Stwierdzono istotną statystycznie dodatnią korelację pomiędzy stężeniem sIL-6R w surowicy a wskaźnikiem skin score przed leczeniem (p<0,05). Obserwowano także tendencję do wyższych wartości stężenia sIL-6R u chorych z krótszym czasem trwania objawu Raynauda, ale linijna analiza regresji i korelacji nie wykazała istotnej statystycznie zależności.
Nie stwierdzono natomiast związku pomiędzy stężeniem sIL-6R w surowicy a czasem utrzymywania się stwardnień skóry przed leczeniem, skin score po leczeniu i czasem trwania terapii.

Omówienie

Rozpuszczalny IL-6R obecny w płynach ustrojowych jest tworzony w procesie proteolitycznego rozszczepienia receptora błonowego (tzw. złuszczanie) albo poprzez alternatywny splicing mRNA [13]. Ekspresję IL-6R wykazują różnorodne komórki: aktywowane limfocyty T, komórki
B, monocyty/makrofagi, hepatocyty oraz granulocyty, ale głównym źródłem tego receptora we krwi są prawdopodobnie limfocyty [14]. Podwyższone stężenie sIL-6R w surowicy stwierdzono w przewlekłych chorobach zapalnych przebiegających z zaburzeniami dotyczącymi komórek
T, jak infekcja HIV, choroba Crohna, śródmiąższowe choroby płuc [20, 21]. Zdolność do uwalniania sIL-6R mają również komórki niektórych linii nowotworowych: białaczki limfocytów T, raka jajnika, sutka, spiczaka [20, 21].
Liczne badania prowadzone nad sIL-6R świadczą o ścisłej zależności pomiędzy stężeniem sIL-6R w surowicy i aktywnością procesu chorobowego w powyższych schorzeniach [20–23]. W kolagenozach sIL-6R był badany m.in. w układowym toczniu rumieniowatym (SLE) i reumatoidalnym
zapaleniu stawów (RA), ale w obu schorzeniach nie stwierdzono istotnej przydatności oznaczania stężenia tego receptora w surowicy w monitorowaniu aktywności choroby [24–26]. Niektóre doniesienia [27, 28] potwierdzają jednak, że podwyższone stężenie sIL-6R w płynie
maziówkowym może stanowić marker aktywności choroby i odzwierciedlać nasilenie zmian stawowych w RA.
Dotychczasowe badania sIL-6R w twardzinie wykazały, że jego stężenie jest podwyższone zarówno u chorych z postacią skórną, jak i układową [11, 12, 29, 30].
W twardzinie ograniczonej podwyższone stężenie sIL-6R korelowało ze stężeniem przeciwciał antyhistonowych klasy IgM, obecnością czynnika reumatoidalnego, ilością ognisk linijnych i liczbą zajętych okolic ciała [30].
Natomiast w twardzinie układowej istotnie wyższe stężenie sIL-6R wykryto w postaci lSSc [30]. Własne badania sugerują, że sIL-6R podobnie jak sIL-2R i sTNFαRI może odgrywać rolę w ocenie aktywności i ciężkości SSc [29]. Znacząco wyższe stężenia sIL-6R obserwowano w odmianie dSSc
i u chorych z szybkim postępem zmian układowych. Najwyższe wartości stwierdzono u chorych z zajęciem mięśni i nerek. Wykazana w obecnym badaniu dodatnia korelacja pomiędzy stężeniem sIL-6R w surowicy a wskaźnikiem nasilenia zmian twardzinowych skóry również potwierdza znaczenie sIL-6R w określaniu ciężkości SSc. Hasegawa i wsp. [31] stwierdzili zwiększoną produkcję IL-6 i uwalnianie sIL-6R przez jednojądrowe
komórki krwi obwodowej chorych z SSc, ale stężenia obu czynników nie korelowały wzajemnie ze sobą. Stężenia sIL-6R w nadsączach hodowli komórkowych od chorych na SSc korelowały natomiast znacząco z ciężkością zmian włóknistych w płucach. Ponieważ sIL-6R działa agonistycznie
z IL-6, autorzy uważają, że zwiększona produkcja tego receptora przez komórki jednojądrowe krwi może przyczyniać się do włóknienia płuc w SSc. Jednakże we wcześniejszych badaniach [32] stężenie sIL-6R w surowicach chorych z SSc nie korelowało ze zmianami płucnymi.
Zwiększona indukcja sygnału IL-6R nie zawsze jest związana z włóknieniem płuc, ponieważ na modelu alergicznego zapalenia płuc u myszy wykazano efekt ochronny IL-6 przed procesem włóknienia [33]. Istnieją także dowody, że kompleks Il-6-sIL-6R hamuje proliferację fibroblastów
skóry, co sugerowałoby możliwość jego zastosowania w leczeniu SSc [34]. Glikokortykosteroidy silnie hamują
transkrypcję cytokin, w tym IL-6, jednakże jednocześnie zwiększają ekspresję IL-6R na błonach komórkowych [24].
W badaniach in vitro deksametason silnie wpływał na zwiększenie uwalniania sIL-6R w hodowlach limfocytów zarówno zdrowych osób, jak i chorych z aktywnym SLE [24]. Odwrotne zjawisko obserwowano natomiast w hodowlach komórkowych od chorych z aktywnym i nieaktywnym RA [24]. Znajduje to odzwierciedlenie u chorych z RA leczonych glikokortykosteroidami, u których stwierdza się obniżenie stężenia sIL-6R w surowicy [35].
Różnice w generacji sIL-6R w SLE i RA w odpowiedzi na glikokortykosteroidy dotychczas nie zostały wyjaśnione.
Wpływ glikokortykosteroidów na kompleks IL-6-sIL-6R badano jeszcze w oftalmopatii w przebiegu choroby Gravesa, gdzie stężenie sIL-6R uważa się za ważny wskaźnik procesu zapalnego [36]. Autorzy obserwowali znaczący spadek stężenia sIL-6R po leczeniu metyloprednisolonem
w grupie chorych, którzy odpowiadali na leczenie glikokortykosteroidami. W badaniach nad wpływem leków na stężenie sIL-6R w surowicy chorych z RA stwierdzono także znaczące obniżenie stężenia tego receptora po leczeniu metotreksatem w porównaniu z terapią azatiopryną
[33]. Wykrycie w obecnym badaniu podwyższonych stężeń sIL-6R w SSc po leczeniu immunosupresyjnym w aspekcie hamującego wpływu kompleksu IL-6-sIL-6R na proliferację fibroblastów skóry wydaje się zjawiskiem korzystnym, ale należy przeprowadzić dalsze badania w tym kierunku.

Wnioski

Dodatnia korelacja stężenia sIL-6R w surowicy ze wskaźnikem skin score przed leczeniem potwierdza przydatność określania stężenia tego czynnika w ocenie ciężkości SSc.
Stwierdzenie wzrastających stężeń sIL-6R w surowicy po terapii immunosupresyjnej oraz brak korelacji pomiędzy stężeniem tego parametru a skin score po leczeniu i czasem trwania terapii nie przemawiają za oznaczaniem stężenia sIL-6R w celu monitorowania efektów leczenia SSc.

Piśmiennictwo
1. Takehara K. Hypothesis: pathogenesis of systemic sclerosis. J Rheumatol 2003; 30: 755-9.
2. Sepadin A, Esser, Flejschmajer R. Immunopathogenesis of scleroderma – evolving concepts. Mt Sinai J Med 2001; 68: 233-42.
3. Ito A, Itoh Y, Sasaguri Y, et al. Effects of interleukin-6 on the metabolism of connective tissue components. Arthritis Rheum 1992; 35:1197-201.
4. Hirano T. Interleukin-6 and its relation to inflamation and disease. Clin Immunol Immunopathol 1992; 62: 560-5.
5. Van Snick J. Interleukin-6: an overview. Ann Rev Immunol 1990; 8: 253-78.
6. Lis A, Brzezińska-Wcisło L. Interleukiny 2 i 6 w surowicy jako markery postępu choroby w twardzinie układowej. Pol Merk Lek 2001; 11: 206-9.
7. Stuart R, Littlewood A, Maddison P, et al. Elevated serum interleukin-6 levels associated with active disease in systemic connective tissue disorders. Clin Exp Rheumatol 1995, 13: 17-22.
8. Szegedi A, Czirjak L, Unkeles Y, et al. Serum cytokine and anti-Fc gamma R autoantibody measurements in patients with systemic
sclerosis. Acta Derm Veneorol 1996, 76: 21-3.
9. Scala E, Pallotta S, Frezzolini A, et al. Cytokine and chemokine levels in systemic sclerosis: relationship with cutaneous and internal organ involvement. Clin Exp Immunol 2004; 138:
540-6.
10. Becvar R, Stork J, Pesakova V, et al. Clinical correlations of potential activity markers in systemic sclerosis. Ann N Y Acad Sci 2005, 1051:404-12.
11. Hasegawa M, Sato S, Fujimoto M, et al. Serum levels of interleukin 6 (IL-6), oncostatin M, soluble Il-6 receptor, and soluble gp 130 in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1998; 25: 308-13.
12. Sato S, Hasegawa M., Takehara K. Serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis. J Dermatol Sci 2001; 27: 140-6.
13. Jabłońska E. Rozpuszczalne receptory IL-6. Post Hig Med Dośw 1998; 52: 133-8.
14. Mullberg J, Oberthur W, Lottspeich F, et al. The soluble human IL-06 IL-6 receptor. J Immunol 1994; 152: 4958-70.
15. Jones S, Richards P, Scheller J, et al. IL-6 transsignaling: the in vivo consequences. J Int Cyt Res 2005; 25: 241-53.
16. Kallen K. The role of transsignalling via agonistic soluble IL- 6 receptor in human diseases. Biochim Biophys Acta 2002; 1592: 323-43.
17. Jostock T, Mullberg J, Ozbek S, et al. Soluble gp 130 is the natural inhibitor of soluble interleukin-6 receptor transsignaling responses. Eur J Biochem 2001; 268: 160-7.
18. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Subcommittee for scleroderma criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90.
19. Clements PJ, Lachenbruch PA, Ng SC, et al. Skin score. A semiquantitative measure of cutaneous involvement that improves prediction of prognosis in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1256-63.
20. Mitsuyama K, Toyonaga A, Sasaki E, et al. Soluble interleukin- 6 receptors in inflammatory bowel disease: relation to circulating interleukin-6. Gut 1995; 36: 45-9.
21. Stone SF, Price P, Keane N, et al. Levels of IL-6 and soluble IL-6 receptor are increased in HIV patients with a history of immune
restoration disease after HAART. HIV Med 2002; 3: 21-7.
22. Hassel JC, Meier R, Joller-Jemelka H, et al. Serological immunomarkers in cutaneous T cell lymphoma. Dermatology 2004; 209: 296-300.
23. Yokoyama A, Kohno N, Hirasawa Y, et al. Evaluation of soluble IL-6 receptor concentration in serum and epithelial lining fluid
from patients with interstitial lung diseases. Clin Exp Immunol 1995; 100: 325-9.
24. Polgar A, Brozik M, Toth S, et al. Soluble interleukin-6 receptor in plasma and in lymphocyte culture supernatants of healthy
individuals and patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. Med Sci Monit 2000; 6: 13-8.
25. Tesar V, Jirsa M, Zima T, et al. Soluble cytokine receptors in renal vasculitis and lupus nephritis. Med Sci Monit 2002; 8: 24-9.
26. Klimiuk PA, Sierakowski S, Latosiewicz R, et al. Interleukin-6, soluble interleukin-2 receptor and soluble interleukin-6 receptor in the sera of patients with different histological patterns of rheumatoid synovitis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21: 63-9.
27. Nowell M, Richards P, Horiuchi S, et al. Soluble Il-6 receptor governs IL-6 activity in experimental arthritis: blockade of arthritis severity by soluble glycoprotein 130. J Immunol 2003; 171: 3202-9.
28. Nishimoto N, Ito A, Ono M, et al. IL-6 inhibits the proliferation of fibroblastic synovial cells from rheumatoid arthritis patients
in the presence of soluble IL-6 receptor. Int Immunol 2000; 12: 187-93.
29. Lis A, Brzezińska-Wcisło L. Soluble receptors of cytokines in sera of patients with systemic sclerosis – clinical correlation. Wiad Lek 2003; 56: 532-6.
30. Nagaoka T, Sato S, Hasegawa M, et al. Serum levels of soluble interleukin 6 receptor and soluble gp130 are elevated in patients with localized scleroderma. J Rheumatol 2000; 27: 1917-21.
31. Hasegawa M, Sato S, Ihn H, et al. Enhanced production of interleukin-6 (IL-6), oncostatin M and soluble IL-6 receptor by cultured peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic sclerosis. Rheumatology 1999; 38: 612-7.
32. Hasegawa M, Sato S, Fujimoto M, et al. Serum levels of interleukin 6 (IL-6), oncostatin M, soluble IL-6 receptor, and soluble gp130 in patients with systemic sclerosis. J Rheumatol 1998; 25: 308-13.
33. Denis M. Interleukin-6 in mouse hypersensitivity pneumonitis: changes in lung free cells following depletion of endogenous IL-6 or direct administration of IL-6. J Leukoc Biol 1992; 52: 197-201.
34. Mihara M, Moriya Y, Ohsugi Y. IL-6-soluble IL-6 receptor complex inhibits the proliferation of dermal fibroblasts. Int J Immunopharmacol 1996; 18: 89-94.
35. Franke S, Herrmann D, Hein G, et al. Interleukin-6, soluble interleukin-2-receptor and soluble interleukin-6-receptor in sera of patients with rheumatoid arthritis: influences of disease activity and drug therapy. Eur J Med Res 1997; 2: 401-6.
36. Myśliwiec J, Krętowski A, Topolska J, et al. The influence of corticosteroids on IL-6/IL-6R system in patients with Graves’
ophthalmopathy. Pol Arch Med Wewn 2002; 108: 739-44.

źródło
Obrazek
Avatar użytkownika
Iwona
Moderator
Moderator
 
Posty: 3343
Dołączył(a): Śr lis 04, 2009 17:51
Lokalizacja: Białystok

Metody oceny aktywności twardziny układowej

Postprzez Iwona » Pt maja 28, 2010 13:26

W badaniu kapilaroskopowym ujawnia się poszerzenia i zapętlenia naczyń typowe dla obrazu choroby Raynauda oraz zaniki w obrębie kapilarów. Postęp tych zmian jest adekwatny do rozwoju choroby, dlatego też badanie kapilaroskopowe jest wykorzystywane do określenia stadium twardziny układowej.fragment ze źródła
Obrazek
Avatar użytkownika
Iwona
Moderator
Moderator
 
Posty: 3343
Dołączył(a): Śr lis 04, 2009 17:51
Lokalizacja: Białystok

Metody oceny aktywności twardziny układowej

Postprzez Neo » Pn cze 07, 2010 19:10

Objaw Raynauda i zmiany w obrazie kapilaroskopowym a obecność wybranych przeciwciał i
cytokin w przebiegu twardziny układowej
http://www.wbc.poznan.pl/dlibra/plain-content?id=99319
Avatar użytkownika
Neo
autostopowicz
autostopowicz
 
Posty: 21
Dołączył(a): So maja 15, 2010 13:47
Lokalizacja: Małopolska

Metody oceny aktywności twardziny układowej

Postprzez Iwona » Śr wrz 15, 2010 14:46

Metody oceny aktywności twardziny układowej
Ewa Wielosz, Maria Majdan


Wstęp
Twardzina układowa (TU, systemie sclerosis – SSc) jest uogólnioną chorobą tkanki łącznej. Charakterystyczne zmiany obejmują drobne naczynia krwionośne i błonę mięśniową tętnic średniego kalibru (waskulopatia) oraz są związane z odkładaniem się kolagenu i innych składników substancji podstawowej zewnątrzkomórkowej w skórze i narządach wewnętrznych, takich jak nerki, płuca, serce, jelita, stawy, mięśnie i układ nerwowy [1].
Pacjenci chorzy na SSc wykazują dużego stopnia różnorodność co do rozległości zajętej skóry, zajęcia narządów wewnętrznych, szybkości postępowania choroby, a co za tym idzie, co do rokowania. W związku z tak dużą różnorodnością objawów klinicznych każdy chory powinien być dokładnie oceniony [2].

Kryteria klasyfikacyjne

W chwili obecnej posługujemy się kryteriami klasyfikacyjnymi, opracowanymi w 1980 r. przez Amerykańskie Towarzystwo Reumatologiczne (American Rheumatism Association – ARA) (tab. I) [3]. Według tych kryteriów obecność jednego dużego lub dwóch małych kryteriów klasyfikuje ten stan jako SSc z 97% czułością i 98% swoistością [3]. Niemniej jednak kryteria te mogą być mylące, jeżeli są stosowane do diagnostyki u jednego pacjenta. Na przykład chory spełniający jedno duże kryterium może mieć eozynofilowe zapalenie powięzi. Chociaż chorzy, którzy cierpią z powodu objawu Raynauda (Raynaud phenomen – RP), ze zmianami na opuszkach palców, z zajęciem przełyku, obecnością przeciwciał antycentromerowych (anticentromere antibodies – ACA), spełniają tylko jedno małe kryterium, a wyraźnie chorują na SSc [1]. W rzeczywistości ok. 10% chorych na SSc nie spełnia kryteriów ARA [4]. W związku z tym poszukuje się innych nowych kryteriów klasyfikacyjnych. Są różne propozycje, jako przykład można podać kryteria zaproponowane przez naukowców Uniwersytetu we Lwowie [5] (tab. II). Autorzy proponują 9 kryteriów, wśród których obecność 3 świadczy o rozpoznaniu. Czułość i swoistość tych kryteriów dla tamtejszej populacji oceniono na 99–100% [5].

Podgrupy kliniczne i serologiczne
Olbrzymia różnorodność wśród chorych na SSc spowodowała, że dokonano podziału pacjentów na podgrupy. Najczęściej stosowany jest podział SSc na 2 postaci, proponowany przez Le Roy i wsp. [6]:
1. Postać uogólniona SSc (diffusa systemic sclerosis – dcSSc). Postać ta charakteryzuje się zajęciem skóry w częściach proksymalnych kończyn, krótkim okresem pomiędzy początkiem RP, a twardnieniem skóry (poniżej roku), wczesnym zajęciem narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc, serca, nerek z kryzą nerkową. W badaniach serologicznych stwierdza się w większości przypadków obecność przeciwciał Scl-70, a w badaniu kapilaroskopowym obecność obszarów awaskularyzacji.
2. Postać ograniczona SSc (limited systemie sclerosis – lcSSc). W tej postaci zajęcie skóry ograniczone jest do rąk, stóp, przedramion, goleni, twarzy, obserwuje się długi okres czasu pomiędzy początkiem RP a stwardnieniem skóry, nawet do kilku lat. Często stwierdza się obecność ACA, megakapilary w kapilaroskopii, późne występowanie zwapnień podskórnych, teleangiektazje, zaburzenia wchłaniania czy nadciśnienie płucne.
Inny podział SSc, proponowany przez Giordano i wsp. [7], wyodrębnia 3 podgrupy:
1. Skórna ograniczona SSc: w postaci tej twardnienie skóry ograniczone jest do dystalnych części palców i twarzy.
2. Pośrednia skórna SSc, w której twardnienie skóry obejmuje ręce, stopy i całe kończyny górne i dolne.
3. Uogólniona SSc: z zajęciem tułowia. Mimo że powszechnie stosuje się schemat 2-grupowy, jednak badania wykazały, że warto wyodrębnić 3., pośrednią grupę, która różni się zarówno pod względem rozwoju, jak i rokowania.
Poza objawami klinicznymi u chorych na SSc stwierdza się kilkanaście różnych typów przeciwciał, z których 3 używane są do zdefiniowania podgrup serologicznych. Należą do nich:
• ACA wykrywane w surowicy chorych na lcSSc – są związane ze zwapnieniami, teleangiektazjami i dłuższym przeżyciem,
• Scl-70 przeważające u chorych na dcSSc i związane z częstszym występowaniem włóknienia płuc,
• przeciwciała przeciwko RNA-polimerazie III związane z zajęciem serca i nerek u chorych na dcSsc [8, 9].
Poważniejsze rokowanie i, co za tym idzie, konieczność podjęcia intensywniejszego leczenia jest u chorych z zajęciem płuc, obecnością Scl-70, czyli u chorych na dcSSc w porównaniu z przypadkami SSc z obecnością ACA czy chorych na lcSSc. Wiadomo także, że dłuższe przeżycie występuje u chorych na lcSSc niż u chorych na dcSSc.

Ocena zmian skórnych u chorych na SSc
Zasięg zmian skórnych w SSc jest określany za pomocą oceny grubości fałdu skórnego, określanego jako indeks Rodnana (Rodnan skin score – RSS, Rodnan total skin score – RTSS). Grubość fałdu skórnego jest oceniana palpacyjnie na skali od 0 do 3 pkt w 74 różnych obszarach ciała. Używa się także zmodyfikowanego indeksu Rodnana (modified Rodnan total skin score – mRTSS), oceniając 17 lub 26 obszarów [10, 11].
Znane są także inne metody oceny grubości fałdu skórnego u chorych na SSc, m.in. za pomocą elastometru. Jest to urządzenie, wyposażone w specjalną sondę połączoną z komputerem. Skóra jest wciągana w komorę niskociśnieniową. Głębokość penetracji w tej komorze jest określana za pomocą optycznego systemu pomiaru. Wynik jest przedstawiany graficznie [12].
Badania wykonywane u chorych na SSc
Aby ocenić stopień zajęcia poszczególnych narządów u chorych na SSc, wykonuje się wiele badań klinicznych, laboratoryjnych i dodatkowych, do których należą:
• RSS,
• wycinek skórny w celu oceny skóry [1],
• wskaźnik Raynauda (Raynaud condition score – RCS), jest to liczba ataków RP w ciągu dnia i czas ich trwania,
• owrzodzenia opuszek palców,
• kapilaroskopia w celu oceny naczyń obwodowych [13],
• badanie liczby stawów bolesnych, obrzękniętych,
• badanie liczby przykurczów,
• ocena zerwań ścięgien,
• badanie siły mięśniowej,
• badanie stężenia kinezy kreatynowej,
• ocena wycinka skórno-mięśniowego w celu oceny układu kostno-stawowego i mięśni.
W celu oceny przewodu pokarmowego bada się występowanie takich objawów, jak zaburzenia połykania, zgaga, wymioty, wzdęcia, zaburzenia wchłaniania, zaparcia, biegunki. Wskazane jest wykonanie skopii, wlewu, manometrii przełyku, gastroskopii.
W ocenie układu oddechowego bierze się pod uwagę występowanie trzeszczeń u podstawy płuc, duszności. Wykonuje się badanie natężonej pojemności życiowej (forced vital capacity – FVC), 6-minutowy test chodzenia, pojemności dyfuzyjnej tlenku węgla (carbon monooxide diffusing capacity – DLCO), tomografię komputerową o wysokiej rozdzielczości, płukanie pęcherzykowo-oskrzelowe (bronchoalveolar lavage – BAL), ocenia się ciśnienie w tętnicy płucnej.
Ocena układu krążenia obejmuje: badanie elektrokardiograficzne, echokardiograficzne, badanie holterowskie, scyntygrafię perfuzyjną serca.
W ocenie stopnia zajęcia układu moczowego bierze się pod uwagę ciśnienie tętnicze, stężenie kreatyniny w surowicy krwi, klirens kreatyniny, stężenie cystatyny C, analizę moczu, badanie ultrasonograficzne nerek, badanie metodą Dopplera naczyń nerkowych [1].

Ocena aktywności choroby i stopnia uszkodzenia
Oceniając chorych na SSc, należy zadać podstawowe pytanie kliniczne, czy mamy do czynienia z chorobą w fazie aktywnej, czy w okresie zaawansowanych zmian nieodwracalnych. Ocena przebiegu, aktywności choroby i stopnia uszkodzenia jest trudna do przeprowadzenia, jednak podejmowane są próby zdefiniowania tych pojęć.
Przebieg jest to wpływ choroby na narządy, w wyniku, którego dochodzi zarówno do zmian odwracalnych, jak i nieodwracalnych.
Aktywność jest odwracalnym etapem przebiegu choroby, ze zmianami o charakterze zapalenia.
Uszkodzenie jest nieodwracalnym etapem przebiegu choroby, w wyniku którego dochodzi do włóknienia. [13].
Wyodrębnienie tych pojęć ma bardzo ważne znaczenie w przypadku leczenia, gdyż intensywne leczenie immunosupresyjne należy wdrożyć u tych chorych, którzy są w fazie aktywności choroby, czyli zmian odwracalnych. Europejska Grupa Badań nad SSc opracowała indeks aktywności choroby (tab. III) [14]. Składa się on z 10 objawów klinicznych i badań dodatkowych, z których każdy ma swoją punktację 0,5, 1 lub 2. Choroba jest aktywna w przypadku, gdy indeks aktywności jest większy niż 3 [14]. Innymi metodami oceny aktywności choroby jest określenie krążących markerów aktywności komórkowej, takich jak interleukina-2 (IL-2), międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna (ICAM-1), selektyna E, jednak nie zawsze korelują one z aktywnością choroby [15].
Oceniano także aktywność na podstawie:
• RCS,
• stopnia nasilenia RP ocenianego na skali analogowej (visual analog scale – VAS) przez lekarza i pacjenta,
• kwestionariusza oceny zdrowia (Health Assessment Questionnaire – HAQ) [13].
Drugim, bardzo ważnym celem w ocenie chorych na SSc jest określenie stopnia nieodwracalnego uszkodzenia. To zadanie jest trudne do osiągnięcia ze względu na wiele przyczyn. Po pierwsze, u tego samego chorego mogą występować równocześnie zmiany odwracalne i nieodwracalne, po drugie, choroba nie charakteryzuje się wyraźnymi fazami zaostrzeń i remisji, a u większości chorych mamy do czynienia z wolną progresją zmian chorobowych. Są próby wyodrębnienia skali ciężkości choroby i stopnia uszkodzenia, która byłaby przydatna w ocenie nasilenia objawów chorobowych w danym czasie, zmian w przebiegu choroby w czasie, jak i w ocenie skuteczności leczenia. W ostatnich latach została opracowana taka skala (tab. IV). Opiera się ona na ocenie 9 objawów klinicznych i narządowych, z których każdy jest punktowany od 0 do 4, w zależności od ciężkości [13,16].

Podsumowanie
SSc jest chorobą o trudnym do przewidzenia przebiegu, w której u jednego pacjenta mogą jednocześnie występować różne okresy choroby i zupełnie różny obraz kliniczny schorzenia. Ze względu na tak dużą różnorodność, problemy diagnostyczne oraz występowanie wielu zespołów twardzinopodobnych każdy chory powinien być dokładnie oceniany w celu określenia zasięgu zmian skórnych i zajęcia narządów wewnętrznych. Przy rozpoznaniu należy kierować się kilkoma objawami klinicznymi i markerami serologicznymi, do których należą: symetryczne twardnienie skóry, owrzodzenia opuszek palców, obecność RP i typowy obraz w kapilaroskopii (obszary awaskularyzacji lub megakapilary), obecność przeciwciał ACA, Scl-70 czy anty-RNA polimerazie III [17].
Powinny być także różnicowane zmiany odzwierciedlające aktywność choroby, czyli zmiany odwracalne z uszkodzeniami nieodwracalnymi. Ma to szczególnie istotne znaczenie, jeśli bierze się pod uwagę leczenie immunosupresyjne i przeciwzapalne, gdyż takie leczenie ma uzasadnienie we wczesnym okresie choroby, a nie w okresie zaawansowanych zmian nieodwracalnych.

Piśmiennictwo
1. Valentini G. The assessment of the patient with systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2003; 2: 370-76.
2. Ferri C, Valentini G, Cozzi F, et al. Systemic sclerosis. Demographic, clinical and serologic features and survival in 1012 Italian patients. Medicine 2002; 81: 139-53.
3. Masi AT, Rodnan GP, Medsger TA, et al. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90.
4. Medsger TA. Comment on scleroderma criteria cooperative study. In: Current Topics in Rheumatology. Systemic Sclerosis (Scleroderma). Black CM, Myers AR (eds). New York: Gower Medial Publishing, 1985: 16-7.
5. Nadashkevich O, Davis P, Fritzler MJ. A proposal of criteria for the classification of systemic sclerosis. Med Sci Monit 2004; 10: 615-21.
6. LeRoy EC, Black CM, Fleichmajer R, et al. Scleroderma (systemic sclerosis). Classification, subset and pathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202-5.
7. Giordano M, Valentini G, Migliaresi S, et al. Different antibody patterns and different prognoses in patients with scleroderma with various extent of skin sclerosis. J Rheumatol 1986; 13: 911-6.
8. Harvey GR, Butts S, Rands AL, et al. Clinical and serological associations with anti-RNA polymerase antibodies in systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1999; 117: 395-402.
9. Weiner ES, Earnshaw WC, Senecal JL, et al. Clinical association of anticentromere antibodies and antibodies to topoisomerase I. Arthritis Rheum 1988; 31: 378-85.
10. Clements PJ, Lachenbruch PA, Cheng NS, et al. Skin score: a semi-quantitative measure of cutaneous involvement that improves prediction of prognosis in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1256-63.
11. Rodnan GP, Lipiński E, Luksick J. Skin thickness and collage kontent In progressive systemic sclerosis and localized scleroderma. Arthritis Rheum 1979; 22: 130-40.
12. Enomoto DN, Mekkes JR, Bossuyt PM, et al. Quantification of cutaneous sclerosis with a skin elasticity meter in patients with generalized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 381-7.
13. Medsger TA, Bombardieri S, Czirjak L, et al. Assessment of disease severity and prognosis. Clin Exp Rheumatol 2003; 21 (suppl. 29): 42-6.
14. Valentini G, Della Rossa A, Bombardieri S, et al. European multicentre study to define disease activity criteria for systemic sclerosis. II. Identification of disease activity variables and development of preliminary activity indexes. Ann Rheum Dis 2001; 60: 592-8.
15. Medsger TA. Assessment of damage and activity in systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 545-8.
16. Medsger TA, Silman AJ, Steen VD, et al. A disease severity scale for systemic sclerosis. Development and testing. J Rheumatol 1999; 26: 2159-67.
17. LeRoy EC, Medsger TA, Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol 2001; 28: 1573-6.
Obrazek
Avatar użytkownika
Iwona
Moderator
Moderator
 
Posty: 3343
Dołączył(a): Śr lis 04, 2009 17:51
Lokalizacja: Białystok


Postprzez » So lut 02, 2013 21:30

 


Powrót do Publikacje medyczne

Kto przegląda forum

Użytkownicy przeglądający ten dział: Brak zidentyfikowanych użytkowników i 1 gość

cron