PROBLEMY DIAGNOSTYCZNE I TERAPEUTYCZNE
TWARDZINY OGRANICZONEJ
Z Katedry i Zakładu Histologii w Zabrzu Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
oraz ze *Szpitala Chirurgiczno-Ginekologicznego „Eskulap” w Bielsku-Białej
Anna Pogorzelska-Antkowiak, Ryszard Antkowiak*
Twardzina (sclerodermia) jest chorobą układową o podłożu autoimmunologicznym, cechującą się stwardnieniem oraz zanikiem skóry,
tkanki podskórnej, zajęciem mięśni, układu kostnego i narządów wewnętrznych. Etiopatogeneza schorzenia nie jest do końca poznana. Wyróżnia
się dwie postacie twardziny: ograniczoną do skóry (sclerodermia circumscripta, morphea) oraz układową (sclerodermia systemica),
której poza zmianami skórnymi dochodzi również do zajęcia innych narządów. Braun-Falco wyróżnia następujące postacie twardziny
ograniczonej: plackowatą, rozsianą, linijną (bardzo częstą u dzieci), drobnogrudkową, guzowatą, ograniczoną, pęcherzową, głęboką oraz tzw.
fascial morphea czy disabling pansclerotic morphea of children. Rozpoznanie kliniczne twardziny ograniczonej na ogół nie stwarza większego
problemu, jednak leczenie nie jest satysfakcjonujące. Bardzo ważne jest podjęcie leczenia w jak najwcześniejszym stadium, gdy zmiany
zanikowe w obrębie ognisk chorobowych nie są jeszcze mocno zaawansowane. W leczeniu twardziny ograniczonej zastosowanie znalazły
metody chemiczne (leki aplikowane zarówno miejscowo na skórę, jak i per os), fizyczne (fototerapia zmian chorobowych), balneoterapia
oraz leczenie klimatyczne. [Wiad Lek 2006; 59(5–6): 392–395]
Słowa kluczowe: morphea, diagnostyka, leczenie.
Twardzina (sclerodermia) jest chorobą układową podłożu autoimmunologicznym, cechującą się stwardnieniem oraz zanikiem skóry i tkanki podskórnej, zajęciem mięśni, układu kostnego i narządów wewnętrznych.
Rozwija się między 20 a 40 rokiem życia, 2–3-krotnie częściej u kobiet niż u mężczyzn [1].
Etiopatogeneza twardziny nie jest do końca poznana.Postuluje się rolę czynników genetycznych, zaburzeń immunologicznych, zwłaszcza w zakresie odporności komórkowej, urazów, wirusów czy zakażenia Borrelia burgdorferi [1,2]. Wyróżnia się dwie postacie twardziny: ograniczoną do skóry (sclerodermia circumscripta, morphea) oraz układową (sclerodermia systemica), w której poza zmianami skórnymi dochodzi również do
zajęcia innych narządów.
Objawami twardziny ograniczonejsą stwardniałe, dobrze odgraniczone ogniska barwy porcelanowej lub woskowo-żółtawej. W okresie
czynnym zmiany otacza sinofioletowa obwódka, w miarę ustępowania ulegają one odbarwieniu, przebarwieniu bądź zanikowi. W obrębie ognisk twardzinowych obserwuje się również zanik mieszków włosowych oraz pozostałych przydatków skóry [3,4]. Istotą twardziny są włóknienie oraz zanik tkanki łącznej podścieliska poprzedzone zmianami w obrębie drobnych naczyń krwionośnych [3].
Kliniczne postacie twardziny ograniczonej [2]:
– plackowata (morphea en plaque), w której nieliczne zmiany skórne od jednej do kilku o średnicy 1–10 cm umiejscawiają się najczęściej na tułowiu;
– rozsiana (morphea disseminata), z bardzo licznymi zmianami, zajmującymi duży obszar skóry ciała;
– linijna (sclerodermia linearis), obejmująca linijną twardzinę kończyn, bardzo częsta u dzieci (aż 15% przypadków dotyczy dzieci poniżej 15 roku życia)
-oraz tzw. twardzinę en coup de sabre, w której zmiany podobne do blizny po cięciu szablą występują na skórze głowy, powodując trwałe, bliznowate łysienie; w części przypadków dochodzi do uszkodzeń kości oraz objawów neurologicznych;
– drobnogrudkowa (morphea guttata), klinicznie bardzo zbliżona do liszaja twardzinowego, zanikowego;
– guzowata lub keloidowa (morphea nodularis, keloidea), w której zmiany morfologicznie przypominają bliznowca;
– pęcherzowa, z obecnością pęcherzy na powierzchni zmian plackowatych (bullous morphea);
– głęboka (morphea profunda), z zajęciem tkanki podskórnej,a czasami sięgająca powięzi mięśniowych,zazwyczaj źle rokująca;
– fascial morphea (bardzo rzadka), w której zmiany włókniste pojawiają się w obrębie powięzi mięśniowych,głównie ścięgien zginaczy przedramienia (bardzo często imituje zespół cieśni nadgarstka);
– disabling pansclerotic morphea of children, opisana po raz pierwszy przez Diaz-Perez w 1980 r., wyjątkowo źle rokująca, z rozległymi zmianami włóknistymi tułowia oraz twarzy, z czasem prowadząca do kalectwa i wyniszczenia.
Podstawą rozpoznania twardziny ograniczonej są
obraz kliniczny, zależny od wymienionych postaci,oraz badania pomocnicze i histopatologiczne. Do badań pomocniczych należą:
– oznaczanie chronaksji czuciowej, która jest wyraźnie wydłużona zarówno w obrębie zmian skórnych, jak i skóry zdrowej (badanie to przeprowadza się dość rzadko);
– badanie surowicy na obecność przeciwciał przeciwjądrowych (ANA, Scl-70); wynik pozytywny obserwuje się zazwyczaj tylko w przypadku twardziny
układowej, a jedynie czasami w postaciach linijnej i uogólnionej morphea;
– EMG, EEG (zwłaszcza u dzieci z uwagi na możliwość epilepsji), EKG (opisywano przypadki bloku przewodzenia w obrębie mięśniówki serca u dzieci
z rozpoznaniem sclerodermia linearis);
– badania laboratoryjne – w niektórych przypadkach odnotowuje się podwyższone OB, eozynofilię, dysproteinemię z hipoalbuminemią i hipergammaglobulinemią,zwiększony poziom białka C-reaktywnego w surowicy.
Często rozstrzygające znaczenie ma badanie histopatologiczne.
W obrazie morfologicznym morphea wyróżnia się]dwa etapy:
1) wczesny – obrzękowo-zapalny (naciekzapalny o charakterze rozlanym, w skórze właściweji tkance podskórnej, duża ilość grubych włókien kolagenowych);etap ten, łatwiej poddający się leczeniu,jest częściowo odwracalny;
2) późny – stwardnieniowy,z wyraźną atrofią przydatków skóry, kolagenu i naskórka,słabo poddający się leczeniu.
Opisano przypadki samoistnego ustępowania zmian, choć na ogół przebieg choroby jest postępujący, a czynne zmiany, z obecnością wyraźnych
cech zapalnych (tzw. obwódka bzowa – lilac ring)mogą utrzymywać się przez kilkanaście miesięcy do około 2 lat [4]. Im wcześniej zostanie ustalone
rozpoznanie, tym większe szanse na zahamowanie postępującego procesu włóknienia i skuteczne leczenie.
Wczesne leczenie zapobiega również poważnym następstwom, takim jak zniekształcenie twarzy, przykurcze,skrócenie i zmniejszenie obwodu kończyn
czy skrzywienie kręgosłupa, co nierzadko zdarza się w przypadku postaci linijnej.
W przebiegu choroby obserwuje się również pewne objawy neurologiczne (zespół Hornera, niedosłuch przewodzeniowy). Poważnym następstwem twardziny ograniczonej może być też przejście w postać układową(przypadki takie należą do rzadkości).
Wśród sposobów leczenia twardziny ograniczonej należy wymienić metody chemiczne (leki aplikowane miejscowo na skórę i per os), fizyczne (fototerapia zmian chorobowych, fizykoterapia) oraz balneoterapię i leczenie klimatyczne.
Metody chemiczne
Leczenie miejscowe
W leczeniu miejscowym poleca się maści steroidowe (pomocne i celowe jedynie w pierwszym, zapalnym etapie choroby), preparaty witaminy D3 (0,005% kalcytriol
– Calcipotriene), stosowane w okluzji 2 x dziennie, jak również miejscowe, przezskórne podawanie prostaglandyny PGE1, w postaci plastrów zawierających 120 mcg leku (jeszcze w fazie eksperymentu) [5,6,7].
Leczenie ogólne
1. Antyoksydanty
Antyoksydantami wykorzystywanymi w leczeniu twardziny ograniczonej są: Piascledina (wyciąg z oleju sojowego i awokado) 300–600 mg/dobę oraz Vitamina E 300 mg/dobę. Stosuje się je przez kilka miesięcy. Są szczególnie polecane u dzieci.
2. Antybiotyki
Antybiotykiem „pierwszego rzutu” w leczeniu aktywnych, szerzących się ognisk twardziny ograniczonej jest penicylina prokainowa, działająca przeciwzapalnie i wpływająca na podścielisko łącznotkankowe. Dawka początkowa to 1 200 000–2 400 000 j./dobę, a następnie 600 000–1 200 000 j./dobę w ciągu miesiąca. Cykle zazwyczaj powtarza się w odstępach kilkumiesięcznych.
U dzieci zaleca się dawki 30–36 mln j. na kurację [7,8,9,10]. W czasie przerw wskazane jest domięśniowe podawanie 2% roztworu prokainy 2 x w tygodniu.
Inną grupą antybiotyków stosowanych w leczeniu morphea są cefalosporyny, które niezależnie od działania przeciwbakteryjnego hamują aktywność limfocytów T.
Podaje się je w ilościach zalecanych przez producenta [10]. Leczenie takie zalecane jest przez niektórych autorów w postaci linijnej, postępującej czy uogólnionej.
3. Leki hamujące proces włóknienia (penicylamina, kolchicyna)
Najczęściej stosowanym lekiem hamującym odkładanie się kolagenu w podścielisku łącznotkankowym jest penicylamina (Cuprenil). Działa ona na wewnątrzmolekularne wiązania kolagenu, zwiększając ilość frakcji rozpuszczalnej,osłabiając włóknienie. Początkowo stosowano ją w dawkach 250–750 mg/dobę, obecnie preferuje się dawkę 125 mg co drugi dzień. Lek jest szczególnie skuteczny w leczeniu twardziny linijnej, jednak objawem niepożądanym jest duża nefrotoksyczność, możliwość wywołania leukopenii i trombocytopenii [10].
Syntezę kolagenu hamuje również kolchicyna (Colchicin), podawana w dawkach 1–1,5 mg/dobę, choć badania kliniczne nie potwierdziły jej skuteczności w leczeniu twardziny, zwłaszcza gdy zmiany obserwuje się w narządach wewnętrznych.
4. Pochodne witaminy D3
Pochodną witaminy D3 (kalcytriol) stosuje się w dawkach 0,25–0,75 µg/dobę przez kilka miesięcy (średnio 3–9). W czasie leczenia należy monitorować wszystkie potencjalne objawy uboczne hiperwitaminozy D3. Ze względu na hamujący wpływ witaminy D na proliferację fibroblastów próbuje się ją także stosować w terapii miejscowej,zwłaszcza twardziny plackowatej
5. Leki naczyniowe
Mają zastosowanie przede wszystkim w postaci układowej schorzenia, w przypadku objawu Raynauda[10,11,12]
Najczęściej stosowanym lekiem tej grupy jest pentoksyfilina (Trental), która ma własności wazodilatacyjnych i hamuje syntezę kolagenu przez fibroblasty.
Stosowana jest we wlewach dożylnych 300–600 mg/ /dobę bądź doustnie 400–800 mg/dobę, najczęściej jako dodatkowy, aktywny lek naczyniowy.
6. Kortykosteroidy
Stosowane doustnie, szczególnie prednizon (Encorton),mają zastosowanie w postaciach rozsianych, szybko postępujących, z wyraźnym lilac ring na obwodzie zmian. Średnio stosuje się je w dawkach 40–60 mg/dobę, jedynie przez kilka tygodni. Nie są uznane za lek „pierwszego rzutu” w leczeniu twardziny, ze względu na ich działanie kataboliczne (m.in. zaniki skóry). Wykorzystuje się je w leczeniu postaci współistniejących ze zmianami zwłóknieniowymi płuc [10,12].
7. Cytostatyki
W leczeniu postępujących odmian twardziny ograniczonej znalazły zastosowanie: cyklofosfamid (Endoxan) w dawkach 2,5 mg/kg m.c./dobę (powoduje wprawdzie zmniejszenie stwardnień skóry, ale groźne objawy uboczne ograniczają jego stosowanie do postaci opornych na leczenie [12,13,14]) oraz częściej polecany, zwłaszcza przez pediatrów, Methotrexate w dawkach 0,3–0,6 mg/kg/tydzień, będący antymetabolitem kwasu
foliowego.
8. Cyklosporyna (Sandimmun)
Lek zmniejszający aktywność limfocytów T, ze względu na duże ryzyko działań ubocznych (nieodwracalna nefrotoksyczność), stosowany w leczeniu twardziny ograniczonej jedynie w wyjątkowych przypadkach.
Efekt terapeutyczny, polegający na częściowym zmniejszeniu spoistości ognisk, uzyskuje się stosując dawkę 2,5–5 mg/kg m.c./dobę [3,10,14].
9. Interferon gamma (IFN-gamma) Cechuje go wyraźny wpływ hamujący proces włóknienia tkanek. Bywa jednak stosowany tylko w niektórych,opornych na leczenie przypadkach morphea.
Braun-Falco [2] sugeruje podawanie podskórne 50 µg IFN-gamma/dobę, 3 x na tydzień. Według Błaszczyk i wsp. [3], IFN-gamma może być podawany w przypadkach dłużej trwającej twardziny, z nasilonymi stwardnieniami, a mniejszą komponentą naczyniową.
Metody fizyczne – fototerapia
Zachęcające wyniki uzyskano stosując naświetlania UVA 1 (340–400 mm). Pojedyncza zalecana dawka waha się od 20 do 30 J/cm2. Średnio stosuje się 3–4 zabiegi tygodniowo przez około 8–12 tygodni bądź codziennie w dawce 0,25–0,4 J/cm2 przez 3–8 tygodni. Łączna dawka nie powinna przekraczać 600–800 J/cm2 [14,15].
Naświetlanie UVA stymuluje enzymy proteolityczne, powodując fibrynolizę. Efekt terapeutyczny związany jest również z pobudzeniem czynnościowym i ze wzrostem liczby komórek CD 34+ w skórze poddanej naświetlaniom.
Naświetlania można łączyć z miejscowym stosowaniem psoralenów (tzw. kąpiele PUVA – psoralen plus ultraviolet light of A). Naświetlania prowadzi się po uprzedniej 20–minutowej kąpieli w 8-metoksypsoralenie (emulsja w/o w stężeniu 0,001–0,0025%) bądź po aplikacji psoralenu w kremie .
Korzystne wyniki terapeutyczne opisano po stosowaniu tzw. terapii fotodynamicznej, polegającej na nakładaniu na ogniska twardzinowe 3% kwasu deltaaminolewulinowego w żelu na 6 godzin, przy czym miejsca te są całkowicie chronione przed światłem. Po 6 godzinach naświetla się je światłem niespolaryzowanym w dawce 10 J/cm2, za pomocą lampy o mocy 40 mW/cm2. Częstym objawem niepożądanym jest
przejściowe przebarwienie skóry [18,19]. Metoda ta nie jest powszechnie zalecana.
Znaczenie wspomagające terapię farmakologiczną przypisuje się fizykoterapii. Zalecane są wszelakie zabiegi,z wyjątkiem zabiegów z użyciem wibracji (możliwość wywołania objawu Raynauda!).
Balneoterapia
Przypisuje się jej ważne znaczenie w leczeniu, a zwłaszcza w usprawnianiu pacjentów. Szczególnie pomocna jest u pacjentów młodych, z rozpoznaną twardziną linijną (sclerodermia linearis). Ciepłe kąpiele zwiększają ukrwienie tkanek oraz pomagają zmniejszyć tak często pojawiające
się przykurcze mięśniowe . Kąpiele powinny mieć temperaturę wzrastającą od 32 st.C do 40st.C. Szczególnie korzystne okazały się kąpiele radonowo-siarczkowe, stosowane po 20 min w temperaturze około 3 st.C.
Podsumowanie
Mimo wielu metod terapeutycznych nie ma ogólnie przyjętego schematu leczenia twardziny ograniczonej, gdyż żaden ze stosowanych leków nie jest w pełni skuteczny.
Choroba wykazuje dużą różnorodność przebiegu i odpowiedzi na leczenie. Wybór metody leczenia zależy od postaci twardziny, jej stopnia zaawansowania oraz chorób współistniejących.
Piśmiennictwo
[1] Górkiewicz-Pietkow A, Buchner S, Erb P. Związek pomiędzy twardziną i zakażeniem Borrelia burgdorferi. Przegl Dermatol 1991; 78: 384–387.
[2] Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC. Dermatologia. Wydawnictwo Czelej. Lublin 2002. [3] Błaszczyk M, Jabłońska S. Nowoczesne leczenie
twardziny. Przegl Dermatol 2002; 3: 223–226. [4] Rudnicka L. Leczenie twardziny układowej i ograniczonej (Morphea). Post Dermatol 1997; 14: 29–36.
[5] Hulshof MM, Bouwes-Bavinck JN, Bergman W, Masclee AA, Heickendorff L, Breedveld FC, Dijkmans BA. Double-blind, placebo-controlled study of oral
calcitriol for the treatment of localized and systemic scleroderma. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 1017–1023. [6] Kreuter A, Gambichler T, Avermaete A, Jansen T,
Hoffmann M, Hoffmann K, Altmeyer P, Von Kobyletzki G, Bacharach-Buhles M. Combined treatment with calcipotriol ointment and low-dose ultraviolet
A1 phototherapy in childhood morphea. Pediatr Dermatol 2001; 18: 241–245. [7] Hawk A, English JC. Localized and systemic scleroderma. Senin Cutan
Med Surg 2001; 20: 27–37. [8] Krafchik BR. Localized morphea in children. Adv Exp Med Biol 1999; 455: 49–54. [9] Biasi D, Carletto A, Caramaschi P,
Zeminian S, Pacor ML, Corrocher R, Bambara LM. Iloprost as cyclic five-day infusions in the treatment of scleroderma. An open pilot study in 20 patients
treated for one year. Rev Rhum Engl Ed 1998; 65: 745–750. [10] Rosińska D, Błaszczyk M, Jurkowska-Sadowska I. Twardzina ograniczona u dzieci w świetle
własnych obserwacji. Przegl Dermatol 1993; 80: 503–509.
[11] Vierra E, Cunningham BB. Morphea and localized scleroderma in children. Semin Cutan Med Surg 1999; 18: 210–225. [12] Dutz J. Treatment options
for localized scleroderma. Skin Therapy Lett 2000; 5: 3–5. [13] Grundhann-Kollman M, Ochsendorf F, Zollner TM, Spieth K, Sachsenberg-Studer E,
Kaufmann R, Podda M. PUVA-cream photochemotherapy for treatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 675–678. [14] Aragane Y,
Kawada A, Maeda A, Isogai R, Isogai N, Tezuka T. Disseminated scleroderma of a Japanese patient successfully treated with bath PUVA photochemotherapy.
J Cutan Med Surg 2001; 5: 135–139. [15] Gruss CJ, Von Kobyletzki G, Behrens-Williams SC, Lininger J, Reuther T, Kerscher M, Altmeyer P. Effects of
low dose ultraviolet A-1 phototherapy on morphea. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2001; 17: 149–155. [16] Kerscher M, Volkenandt M, Gruss C,
Reuther T, Von Kobyletzki G, Freitag M, Dirschka T, Altmeyer P. Low-dose UVA phototherapy for treatment of localized scleroderma. J Am Acad Dermatol
1998; 38: 21–26. [17] Steger JW, Matthews JH. UVA therapy for scleroderma. J Am Acad Dermatol 1999; 40: 787–788. [18] Eisen D, Alster TS. Use of a 585
nm pulsed dye laser for the treatment of morphea. Dermatol Surg 2002; 28: 615–616. [19] Karrer S, Abels C, Landthaler M, Szeimies RM. Topical photodynamic
therapy for localized scleroderma. Acta Derm Venereol 2000; 80: 26–27.
Adres autorów: Anna Pogorzelska-Antkowiak, Katedra i Zakład Histologii ŚAM, ul. Jordana 19, 41-808 Zabrze Rokitnica
źródło