Leki jako czynnik prowokujacy choroby tkanki łącznej.

Leki i metody lecznicze.

Leki jako czynnik prowokujacy choroby tkanki łącznej.

Postprzez ibiza13 » N lip 25, 2010 13:39

Ostatnio znalazłam bardzo ciekawy artykuł prof. dr hab. n. med. Marii Błaszczyk z Klinki Dermatologicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego p.t.: "Leki jako czynnik prowokujący choroby tkanki łącznej".
Trochę go skróciłam, ponieważ większa część artykułu była poświęcona toczniowi. Jeżeli ktoś będzie zainteresowany pełną treścią artykułu to proszę o wiadomość.

Oto skrócona treść artykułu:

Etiopatogeneza autoimmunologicznych chorób tkanki łącznej (ang. connective tissue disease - CTD) nie jest do końca poznana. Wśród czynników prowokujących wymienia się: wpływy środowiska, infekcje, głównie wirusowe, a także leki. Rola leków w prowokowaniu objawów CTD, w tym zmian skórnych, jest najlepiej poznana w toczniu rumieniowatym (lupus erythematosus - LE), natomiast mniej doniesień dotyczy twardziny i zapalenia skórno-mięśniowego (dermatomyositis - DM).

Zapalenie skórno-mięśniowe jest idiopatyczną miopatią zapalną (ang. idiopathic inflammatory myopa-thy - IIM), w której stwierdza się uszkodzenie mięśni dosiebnych, głównie pasa barkowego i biodrowego, manifestujące się osłabieniem, bólami, rzadziej zanikami, oraz charakterystyczne zmiany skórne (rumień heliotropowy i obrzęk okolicy oczodołów, grudki Gottrona na grzbietach rąk, zmiany rumieniowe na dekolcie i ramionach). Etiopatogeneza DM nie jest w pełni poznana. Uważa się, że pierwotne uszkodzenie, prowadzące do rozwoju procesów autoimmunologicznych, dotyczy komórek śródbłonka drobnych naczyń w mięśniach i skórze. Czynnikami, które powodują uszkodzenie endothelium, są - jak się wydaje - endoteliotropowe wirusy, szczególnie parvovirus B-19 i wirus cytomegalii, natomiast leki odgrywają znacznie mniejszą rolę.
W piśmiennictwie opisano wiele przypadków DM, w których wystąpienie objawów klinicznych choroby wiązano przede wszystkim z hydroksymocznikiem i statynami. Ukazały się ponadto pojedyncze doniesienia o DM indukowanym lekami z innych grup terapeutycznych [71, 72], w tym również inhibitorami TNF-α.

Niepożądane objawy skórno-śluzówkowe występują u ok. 13% chorych leczonych przewlekle, ze wskazań hematologicznych, hydroksymocznikiem. Są to głównie: zmiany zanikowe, przebarwienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i języka, owrzodzenia umiejscowione na podudziach oraz w okolicy narządów płciowych i na błonach śluzowych jamy ustnej, a także zmiany przypominające DM (ang. dermatomyositis-like eruption), określane także mianem rzekomego DM (pseudodermatomyositis), zlokalizowane na grzbietach rąk. Zmiany te układają się linijnie, mają charakter rumieniowo-złuszczający z obecnością zaników i teleangiektazji, a w części przypadków przypominają grudki Gottrona. U nielicznych pacjentów stwierdza się również zmiany rumieniowo-obrzękowe na powiekach, natomiast u żadnego z opisanych chorych nie obserwowano objawów ze strony mięśni czy podwyższenia aktywności enzymów mięśniowych. Zmiany skórne ustępowały (poza zanikami) w różnym czasie (od 10 dni do 18 miesięcy) po odstawieniu leku i nie wymagały leczenia ogólnego. Przypuszcza się, że mechanizm ich powstawania wiąże się z przewlekłym, kumulującym się uszkodzeniem przez hydroksymocznik komórek warstwy podstawnej naskórka.

Statyny, leki bardzo często przepisywane osobom dorosłym, uważa się za bezpieczne, jednak coraz częściej pojawiają się doniesienia, że ich przewlekłe stosowanie może, wprawdzie rzadko, indukować choroby autoimmunologiczne - SLE i SCLE, a także DM i zapalenie wielomięśniowe. Dotyczy to zarówno preparatów pierwszej (simwastatyna, lowastatyna), jak i drugiej generacji (atorwastatyna, fluwastatyna). Mechanizm autoimmunizacji wywołanej statynami nie jest znany. Przyjmuje się, że wiąże się on z ich silnymi właściwościami proapoptotycznymi, a także z modulacją aktywacji limfocytów T, związaną z hamującym wpływem statyn na syntezę cholesterolu w błonach komórkowych. W większości przypadków statyny wywołują miopatie toksyczne (niezapalne), rabdomiolizę lub przejściowy wzrost aktywności kreatyno fosfokinazy, jednak u pojedynczych pacjentów stwierdzano zmiany skórne i mięśniowe odpowiadające DM. W 2009 roku Inhoff i wsp. opisali przypadek dermatomyositis amyopathica, w którym poiklodermiczne zmiany skórne zajmujące twarz, kark, okolicę dekoltu i ramion oraz grudki Gottrona, bez towarzyszących objawów ogólnych (gorączka, duszność, trudności w połykaniu), wystąpiły u 71-letniej kobiety leczonej z powodu hipercholesterolemii przez wiele lat simwastatyną. W surowicy pacjentki nie stwierdzono zarówno przeciwciał charakterystycznych dla myositis (Mi2, Jo1, PmScl i Ku), jak i wzrostu aktywności enzymów mięśniowych. Zmiany skórne prawie całkowicie ustąpiły po 5 miesiącach leczenia hydroksychlorokiną w dawce 400 mg/dobę z jednoczesnym odstawieniem simwastatyny. W innych przypadkach opisanych w piśmiennictwie objawy DM występowały w różnym czasie (od 2 miesięcy do 4 lat) od początku leczenia statynami i konieczna była ogólna kortykosteroidoterapia, która powodowała powolną poprawę.

Czynnik martwicy nowotworów α jest uważany za jedną z cytokin odgrywających istotną rolę w patogenezie idiopatycznych miopatii zapalnych i z tego powodu jego inhibitory wprowadzono do leczenia przypadków IIM opornych na inne metody terapii. Obecnie wiadomo, że stosowanie inhibitorów TNF-α może, choć rzadko, indukować niepożądane reakcje immunologiczne, takie jak: przeciwciała przeciwko natywnemu DNA, SLE, reakcje toczniopodobne, a także zespoły demielinizacyjne, np. sclerosis multiplex. W piśmiennictwie ukazały się również pojedyncze opisy przypadków miopatii zapalnych u pacjentów leczonych tymi preparatami z powodu RA [91]. Przykładem może być doniesienie Halla i Zimmermanna, w którym autorzy przedstawiają przypadek dotyczący 44-letniej kobiety z rozpoznaniem RA, u której 6 miesięcy po dołączeniu do terapii metotreksatem (7,5 mg/tydz. p.o.) etanerceptu (25 mg s.c. 2 razy w tygodniu) wystąpiło bardzo znaczne osłabienie mięśni proksymalnych kończyn, miernie nasilona duszność wysiłkowa, a także zmiany rumieniowe w obrębie wałów paznokciowych i na grzbietach rąk. W surowicy chorej stwierdzono ANA o niezidentyfikowanej swoistości w mianie 640 (negatywne na początku choroby), zwiększenie aktywności kreatynofosfokinazy i aminotransferaz, a w badaniu histopatologicznym wycinka mięśniowego z uda obecne były cechy miopatii zapalnej (okołonaczyniowe nacieki limfo-plazmocytowe, zmiany degeneracyjne i regeneracyjne włókien mięśniowych). Tydzień po odstawieniu etanerceptu i metotreksatu oraz podaniu prednizonu (dawka nieznana) zaobserwowano poprawę kliniczną oraz redukcję aktywności enzymów mięśniowych.
Powstaje pytanie, dlaczego inhibitory TNF-α mogą z jednej strony być skuteczne w leczeniu miopatii zapalnych, a z drugiej wywoływać ich objawy. Zdaniem Halla i Zimmermanna różnice te mogą być związane z genetycznie uwarunkowanym polimorfizmem genu TNF-α.
W piśmiennictwie można znaleźć doniesienia o przypadkach DM związanego z różnymi lekami. Autorzy bułgarscy w swojej zbiorczej pracy dotyczącej polekowego DM wymieniają, poza hydroksymocznikiem i statynami, także d-penicylaminę, niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy, izoniazyd i penicyliny. Opisano również przypadki pełnoobjawowego DM lub zmian skórnych odpowiadających temu schorzeniu po chemioterapeutykach (cyklofosfamid, etopozyd, 5-fluorouracyl i tegafur) u pojedynczych pacjentów leczonych tymi preparatami z powodu zmian nowotworowych (nowotwory hematologiczne, raki przewodu pokarmowego). U pacjentów tych zasadniczym problemem była odpowiedź na pytanie, czy było to DM związane z procesem nowotworowym (rewelator), czy sprowokowane lekami. Za polekowym charakterem zmian przemawiał związek czasowy między ich wystąpieniem a rozpoczęciem chemioterapii oraz cofanie się objawów po przerwaniu terapii przeciwnowotworowej.
Wszystkie opisane przypadki polekowego DM dotyczyły osób dorosłych, natomiast Alvarez i wsp. przedstawili przypadek dotyczący 10-letniej dziewczynki, u której pełnoobjawowy DM rozwinął się w trakcie terapii nadczynności tarczycy karbamizolem. Objawy kliniczne i odchylenia w badaniach dodatkowych charakterystyczne dla DM ustąpiły samoistnie w ciągu 3 miesięcy po odstawieniu leku wywołującego.
Dla dermatologów szczególnie ważny jest przypadek przedstawiony przez autorów amerykańskich, w którym objawy kliniczne DM wystąpiły w trakcie leczenia grzybicy paznokci terbinafiną. Odstawienie leku przeciwgrzybicznego nie spowodowało poprawy, a częściowe ustąpienie zmian skórnych i mięśniowych uzyskano dopiero po zastosowaniu dożylnych wlewów immunoglobulin G.

Przypadki twardziny indukowanej lekami są rzadkie. Lekami indukującymi są głównie chemioterapeutyki, a ponadto witamina K i pentazocyna. Opisano również pojedyncze przypadki twardziny, której wystąpienie wiązano z podawaniem interferonu α, rekombinantowej ludzkiej interleukiny drugiej, balikatibu (inhibitor katepsyny K) stosowanego u pacjentów z osteoporozą oraz ogniska morphea, które rozwinęły się po melfalanie podawanym w postaci perfuzji u 2 chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym.

Bleomycyna jest antybiotykiem stosowanym w terapii niektórych typów raków narządów wewnętrznych. Do znanych efektów toksycznych związanych z bleomycyną zalicza się: włóknienie płuc, włóknienie i stwardnienie skóry, przebarwienia, łysienie, zgorzel oraz objaw Raynauda.
W piśmiennictwie opisano przypadki twardziny z uogólnionymi stwardnieniami skóry oraz obecnością w surowicy ANA, a także ograniczone stwardnienia skóry na tułowiu w miejscu przeczosów, które w badaniu histopatologicznym wykazywały cechy twardzinowe.
W badaniach przeprowadzonych na hodowlach fibroblastów pochodzących od ludzi zdrowych oraz pacjentów z twardziną wykazano, że bleomycyna nasila ekspresję mRNA dla kolagenu typu I, fibronektyny i dekoryny, a efekt ten wydaje się mediowany przez transformujący czynnik wzrostu β oraz czynnik wzrostu tkanki łącznej. Stwierdzono również, że fibroblasty pochodzące z płuc i ze skóry, hodowane w obecności bleomycyny zwiększają syntezę kolagenu. Wykazano ponadto, że podskórne, powtarzane, a nawet jednokrotne podanie bleomycyny wywołuje u różnych szczepów myszy stwardnienie skóry i włóknienie. Zmiany te uznano za zwierzęcy model twardziny.

Do innych chemioterapeutyków, które mogą indukować twardzinę, należą taksany (docetaksel i paklitaksel), które są wyciągami z roślin należących do rodziny Taxus. Są one obecnie stosowane w leczeniu raka piersi, żołądka, jajników i niektórych typów nowotworów płuc. Ich działanie przeciwnowotworowe polega na hamowaniu cyklu komórkowego w fazie G2/M oraz indukowaniu apoptozy poprzez wpływ na bcl2. Itoh i wsp. opisali 5 przypadków stwardnień skóry kończyn górnych i/lub dolnych poprzedzonych obrzękiem u kobiet leczonych przez 5-12 miesięcy docetakselem lub paklitakselem z powodu raka piersi. W obrazie histopatologicznym wycinków pobranych ze zmian stwierdzono zgrubienie pęczków włókien kolagenowych, objawy włóknienia w skórze oraz nacieki okrągłokomórkowe wokół naczyń - obraz podobny do zmian obserwowanych we wczesnej fazie twardziny. Należy zaznaczyć, że wystąpienie stwardnień nie było poprzedzone objawem Raynauda, a u pacjentek nie odnotowano żadnych zmian narządowych czy odchyleń immunologicznych.
W 2000 roku autorzy japońscy opisali po raz pierwszy przypadek twardziny układowej wywołany tegafurem - antymetabolitem, który przekształca się in vivo w 5-fluorouracyl. W tym przypadku obraz zmian skórnych odpowiadał twardzinie z ograniczonymi stwardnieniami (ang. limited scleroderma) i - podobnie jak w przypadkach związanych z leczeniem taksanami - nie stwierdzono objawu Raynauda, zmian narządowych oraz ANA. Po odstawieniu leku obserwowano bardzo wolne ustępowanie stwardnień.
Opisano również zmiany na kończynach dolnych, odpowiadające klinicznie i histopatologicznie morphea, u 2 chorych leczonych perfuzjami melfalanu z powodu zaawansowanego czerniaka i mięsaka tkanek miękkich. Siateczkowaty układ ognisk w tych przypadkach wskazuje, zdaniem autorów, że powstały one w wyniku uszkodzenia przez melfalan komórek endotelium.

Pentazocyna jest lekiem przeciwbólowym szeroko stosowanym (od 1967 roku) w USA. Lek ten był często przez pacjentów nadużywany, a u części z nich obserwowano (średnio po 2 latach stosowania) postępujące stwardnienia skóry brzucha, ud i pośladków, natomiast w miejscach wstrzyknięć powstawały różnie głębokie owrzodzenia. W obrazie histopatologicznym stwierdzono objawy endarteriitis, włóknienie skóry i przegród łącznotkankowych w tkance podskórnej, a także objawy myofibrosis.

Iniekcje witaminy K (roztwór olejowy) powodują (rzadko) w miejscu wstrzyknięć długo utrzymujące się ogniska przypominające morphea , w których w badaniu histopatologicznym stwierdza się głęboką kolagenizację oraz nacieki limfocytowe z obecnością eozynofilów. Zmiany rozwijały się w ciągu 2-4 tygodni od iniekcji i obserwowano je głównie u chorych z marskością wątroby. U pojedynczych pacjentów stwierdzono dodatnie późne testy z witaminą K, co, zdaniem Janinn-Mercier i wsp., przemawia za tym, że zmiany skórne mogły powstawać na drodze immunologicznej, natomiast nie daje odpowiedzi na pytanie, czy jest to prawdziwa twardzina, czy są to zmiany twardzinopodobne.

W grupie twardziny indukowanej innymi lekami ważny wydaje się, opisany przez autorów japońskich, przypadek twardziny wywołanej interferonem α stosowanym z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Dotyczył on 66-letniej chorej, u której po roku leczenia interferonem wystąpił objaw Raynauda, a następnie rozwinęły się uogólnione stwardnienia skóry odpowiadające sclerodermia diffusa. W surowicy pacjentki stwierdzono wysokie miano (640) ANA o niezidentyfikowanej swoistości, a obraz histopatologiczny wycinka ze zmian na przedramieniu odpowiadał twardzinie. Przypadek ten spełniał ogólnie przyjęte kryteria rozpoznawania twardziny układowej.

PODSUMOWANIE

Jak wynika z przedstawionych danych, leki mogą prowokować, ujawniać lub zaostrzać CTD. Najczęściej są to przypadki tocznia rumieniowatego, rzadziej DM i twardziny. Przypadki CTD indukowane lekami nie są częste. W ciągu wieloletniej pracy autorki niniejszej publikacji w Klinice Dermatologicznej obserwowano kilka przypadków DILE (głównie DISCLE), jeden przypadek zmian skórnych odpowiadających pseudodermatomyositis u pacjentki leczonej przewlekle hydroksymocznikiem oraz pojedyncze przypadki morphea, w których zmiany rozwinęły się w miejscu wstrzyknięcia bliżej nieznanych leków. Problem polekowych CTD staje się niezwykle ważny nie tylko dlatego, że na liście leków indukujących znajdują się preparaty szeroko stosowane (antybiotyki, statyny, leki przeciwgrzybicze), ale także nowe leki biologiczne (inhibitory TNF-α), które wchodzą obecnie w Polsce do praktyki klinicznej, co może mieć wpływ na zwiększenie częstości występowania polekowych przypadków CTD, z którymi chorzy trafią do dermatologów.

źródło: http://www.termedia.pl
"Życie jest albo wielką przygodą, albo niczym." - Helen Keller
W pracy robię TO, a w domu TO

Obrazek
Avatar użytkownika
ibiza13
Administrator
Administrator
 
Posty: 2278
Dołączył(a): N lip 25, 2010 09:06
Lokalizacja: Słupsk/Szczecin

Postprzez » N lip 25, 2010 13:39

 

Powrót do Leczenie Sclerodermii

Kto przegląda forum

Użytkownicy przeglądający ten dział: Brak zidentyfikowanych użytkowników i 1 gość

cron